Bihulene hvorfor har vi dem?

Av Dr.Jon Lundberg, Farmakologiska institutionen, Karolinska institutet, Sverige
Arkivartikkel fra Therapia Medica nr. 4, 1999

	Figur 1. Nitrogenmonoksyd dannes i store mengder i bihulene våre. Når vi puster gjennom nesen vil noe av dette NO komme ned i de nedre luftveiene og lungene. Der øker det oksygenering av blodet og nedsetter motstanden i lungekarene.

I århundrer har den biologiske funksjonen hos våre bihuler vært en gåte for forskere. Her presenteres nye teorier om hvorfor naturen har valgt å utvikle og beholde disse hulrommene. Vi merker dem best når det oppstår en sykdom i dem.

Nesens funksjoner omfattes av luktfornemmelser, kontroll av temperatur og fuktighet og rensning av innåndingsluften. Bihulenes fysiologiske oppgaver har alltid vært en gåte. Mange teorier har sett dagens lys, bl.a. en støtdempende funksjon, en betydning for resonans, fuktighet og varme til innåndingsluften, nedsettelse av kraniets vekt og en betydning for utvikling av ansiktets skjelett. Ingen av disse teoriene har man kunnet verifisere vitenskapelig.

Det som imidlertid er godt kjent er at disse følsomme hulrommene ikke sjelden rammes av infeksjoner. Sykdommer forbundet med sinusitt utgjør i dag et gigantisk helseøkonomisk problem i samfunnet. I USA, hvor ca. 14% av befolkningen rammes av sinusitt, regner man med kostnader som er halvdelen av utgiftene til folkesykdommen astma.

Hvorfor har naturen latt oss beholde disse hulrommene som bare ser ut til å gi oss bekymringer? Her framføres en kanskje noe provoserende teori om en mulig funksjon hos bihulene. Den omfatter en lokal produksjon av biologisk, meget aktiv gass, nitrogenmonoksyd (NO) som er effektiv både i og utenfor bihulene.

Nitrogenmonoksyd – prisbelønnet og mangefasettert

Nesten alle oversiktsartikler om NO begynner med noen setninger om at NO ble oppfattet som en skadelig miljøfaktor for omtrent 20 år siden. Store mengder NO finnes i tobakksrøyk og avgasser fra biler. Siden gassen også kan være skadelig i høye doser, er det laget grenseverdier av myndighetene som forteller hvor høye nivåer vi kan oppholde oss i. På 1980- og 90-tallet ble det gjort en rekke revolusjonerende oppdagelser som viste at NO ble dannet i menneskekroppen og at den fylte en rekke viktige funksjoner der. NO dannes i kroppen av aminosyren L-arginin ved hjelp av spesifikke enzymer som kalles NO-syntase. Disse enzymene finnes i mange typer celler, bl.a. i endotelceller, nerveceller og i aktiverte hvite blodlegemer.

Produksjonen av NO kan hemmes ved tilførsel av såkalte NO-syntasehemmere. Disse substansene hadde man tilgang til tidlig og de ble meget viktige redskap for å studere betydning av NO i ulike systemer.

NO er et lite fettløselig gass molekyl som lett kan passere en biologisk membran. Når den er inne i cellen binder den seg til diverse strukturer, bl.a. enkelte enzymer, og påvirker på den måten aktiviteten i disse. Noen enzymer aktiveres av NO, andre inhiberes. NO kan også interagere direkte med cellens DNA.

Som molekyl har NO unike egenskaper. Denne gassen kan være innblandet i så forskjellige funksjoner som vasoregulering, neurotransmisjon, trombocytfunksjon og immunforsvar. NO er en meget sterk kardilatator og spiller en sentral rolle i reguleringen av blodgjennomstrømningen. Hvite blodlegemer bruker denne gassen i høye konsentrasjoner for å hemme veksten av bakterier, virus og tumorceller.

I 1998 fikk tre amerikanere (Robert F Furchgott, Louis J Ignarro og Fred Murad) Nobelprisen i fysiologi og medisin for sine oppdagelser av NO som en signalsubstans i hjerte-karsystemet.

Nitrogenmonoksyd i luftveiene

Det kan være vanskelig å måle NO direkte i biologiske systemer. Dette frie radikalet har en ekstremt kort levetid, spesielt sammen med visse proteiner, f.eks. hemoglobin (Hb). NO bindes til Hb i de røde blodlegemene og blir umiddelbart oksydert til nitrat/nitritt. Derfor måler man ofte disse metabolittene for indirekte å måle produksjonen av NO i et visst system. Det er nevnt ovenfor at NO er en gass. Hvis den får anledning til å være i gassform er den merkelig nok stabil. Hvis NO produseres ytterst i slimhinnen i luftveiene, kunne den diffundere ut i lumen og gjenfinnes i ekspirasjonsluften. At dette virkelig er tilfelle kunne Lars Gustafsson ved Karolinska instituttet vise i 1991. Han påviste små, men likevel målbare mengder av NO i ekspirasjonsluften hos mennesker og visse forsøksdyr.

Bihulene produserer store mengder NO

Kort etter denne oppdagelsen begynte man å lete etter hvor NO ble produsert. For å få et innblikk i om gassen kom fra de nedre eller øvre luftveiene, gjorde vi eksperimenter på pasienter med en permanent trakeostomi. Disse pasientene kunne puste enten gjennom trakeostomien eller gjennom munn og nese. Vi fant meget lave nivåer av NO ved pusting gjennom trakeostomien, mens pust gjennom munnen og spesielt gjennom nesen ga høyere verdier av NO. Derved kunne vi fastslå at hos voksne personer i hvile kommer det lite NO fra lungene og de nedre luftveiene. Jakten på den store kilden til NO i de øvre luftveiene gikk videre.

Vi nevnte ovenfor at de høyeste verdiene fant vi ved pusting gjennom nesen. Vi søkte derfor til nesehulen. Til vår store forbauselse ble NO-nivået lite påvirket ved lokal administrasjon av NO-syntase i nesehulen. Det så ut til at selve nesehulens slimhinne ikke bidro spesielt til det NO-nivået vi fant i nesehulen. Vi begynte da å lure på om NO-kilden kunne ligge et sted i nærheten av nesehulen hvor NO-syntasen, som vi ga gjennom en nesespray, ikke kunne komme.

Figur 2. Innhold av NO målt i nesehulen hos friske forsøkspersoner, pasienter med cystisk fibrose og pasienter med Kartageners syndrom (en genetisk sykdom hvor flimmerhårene fungerer meget dårlig). Begge disse sykdommene karakteriseres av en tilbøyelighet for infeksjoner i luftveiene, inklusive bihulene. (Data fra Jon Lundberg et al. Eur Respir J, 1994, og Arch Dis Childhood, 1996.)

Bihulene passet bra til denne tanken. De omgir nesehulen og kommuniserer med denne gjennom ostiene. En gass kunne lett gå ut i nesehulen fra bihulen, mens en spray med NO-syntasehemmere vanskeligere ville trenge inn i bihulen.

Vi fikk punktert våre egne bihuler ved hjelp av en ørelege og satte inn et kateter i hulene. Luft fra bihulen ble aspirert og umiddelbart analysert for NO. Det viste seg at de lokale NO-nivåene i bihulene var flere tusen ganger høyere enn de vi tidligere hadde målt i ekspirasjonsluften. De var nesten like høye som de maksimale verdier som myndighetene har fastsatt som grenseverdier for NO i vanlig luft. En lokal installasjon av NO-syntase i bihulen resulterte i en nesten total hemming av NO-produksjonen. I biopsier fra friske bihuler kunne vi siden konstatere at det enzymet som lager NO (NO-syntase) var kraftig uttrykt i epitelet, mens biopsier fra neseslimhinnen bare viste en svak farge av enzymet.

Det ser altså ut til at bihulene er den store kilden til NO i luftveiene og den NO vi måler i luft fra nesen for det meste kommer fra bihulene etter passasje gjennom ostiene.

Hva gjør NO i bihulen?

Neste skritt ble å finne ut om NO kunne ha noen biologisk funksjon i bihulen. De enzymsystemene som produserer NO er noen av de mest komplekse som finnes. Syntesen krever mye energi og det er naturlig å anta at NO-produksjonen i bihulen har en oppgave. Men hvilken?

Det er nevnt ovenfor at blant de mange egenskapene som vi finner hos NO, er en hemmende effekt på bakterier og virus. Tidligere forsøk på 1980-tallet viste at NO-gass kan hemme veksten av S. aureus allerede ved konsentrasjoner som er meget lavere enn de vi målte inne i bihulene. Vi mente at NO spilte en viktig rolle i det lokale immunforsvaret i bihulen. NO stimulerer også ciliemotiliteten og det skulle også bidra til den samme effekten. Normalt er bihulen steril til tross for at den ligger like ved nesehulen hvor vi til enhver tid finner mikroorganismer.
Vi har foreslått at grunnen til disse følsomme hulrommene normalt er bakteriefrie er den meget høye lokale konsentrasjonen av NO. En ytterligere støtte for denne hypotesen viser det faktum at vi har målt meget lave NO-verdier i nesen hos pasienter med ulike sykdommer som affiserer bilhulene, sykdommer som Kartageners syndrom, cystisk fibrose og akutt eller kronisk sinusitt av en annen genese.

Ennå vet vi ikke om disse lave NO-nivåene primært er årsak til sinusitten hos disse pasientene, eller omvendt; at sinusitten forårsaker lave NO-nivåer. Hvis det er slik at en lav NO-produksjon fører til en økt infeksjonsfølsomhet i øvre luftveier, kan man tenke seg å stimulere den lokale NO-produksjonen hos pasienter som ofte får infeksjon i bihulene. Dette kan skje ved lokal administrering av droger eller ved å stimulere endogen NO-produksjon, f.eks. via tilførsel av substrat for enzymatisk NO-syntese (aminosyren i L-arginin).

Kan bihulene påvirke lungefunksjonen?

Det er nevnt ovenfor at noe av det NO som dannes i bihulene vil passere ut i nesekaviteten og gjenfinnes i utåndingsluften.

Dette NO kommer ikke bare til å følge med ekspirasjonsluften, men også med den inspirerte luften ned til lungene. De nivåene som normalt når ned til lungene er naturlig nok større når man puster gjennom nesen enn gjennom munnen.

Kan NO fra bihulene ha biologiske effekter også i de nedre luftveiene når det kommer dit i uttynnet form via inspirasjonsluften?

Tidligere studier fra vårt og andre laboratorier har vist at tilførsel av eksogent NO fra en gasstube til inspirasjonsluften kan forbedre lungefunksjonen hos pasienter med visse typer lungesykdommer. Dette gjelder først og fremst pasienter med forhøyet trykk i lungekarene og pasienter som har vanskeligheter med oksygenering av blodet. Her utnytter man den kardilaterende effekten av NO. NO i innåndingsluften dilaterer selektivt de delene av lungen som er godt ventilert. Dette resulterer i en nedsettelse av trykket i lungekarene og et mer effektivt oksygenopptak.
For tiden pågår det store studier rundt om i verden om den kliniske nytten av eksogent innåndet NO. Det har vist seg at de konsentrasjonene av eksogen NO som er effektivt for visse pasientgrupper, er på samme nivå som de vi normalt puster inn fra de øvre luftveiene. Dette har ført oss til å studere på om også endogent NO kan påvirke lungene. Vi studerte først dette i en gruppe pasienter som ble respiratorbehandlet gjennom en trakealtube. Disse pasientene har ikke det normale tilskudd av NO fra nese/bihuler. Trakealtuben fører til en total ”by-pass” av dette systemet. Vår ide var å gi pasientene tilbake deres eget NO ved kontinuerlig å suge ut litt neseluft med NO og føre den tilbake til respiratorluften. På denne måten kunne vi vise at oksygeneringen økte akutt med 20%. Da vi i stedet erstattet neseluften med ren luft med eksogen NO i samme konsentrasjon, fikk vi det samme resultatet. Dette taler meget sterkt for at det er NO i neseluften som ga disse resultatene.

Den velgjørende effekten ved å puste gjennom nesen har blitt praktisert i folketradisjonen gjennom flere årtusen. Flere av de pusteøvelsene som brukes ved tradisjonell yoga praktiserer innånding gjennom nesen og utånding gjennom munnen. Sett fra et NO-synspunkt er denne pustingen helt optimal. Innånding gjennom nesen gir maksimal tilførsel av NO, mens utånding gjennom munnen gjør at det NO som samlet seg i nesekaviteten ikke skylles bort.

Oppsummering

Nitrogenmonoksyd er et unikt molekyl som utvider blodkar og hemmer vekst av bakterier. Store mengder NO dannes kontinuerlig i menneskets bihuler og de høye lokale konsentrasjonene kan være av stor betydning i det primære immunforsvaret i disse følsomme hulrommene.

NO fra bihulene vil passere med inspirasjonsluften ned til lungene og bidra til en økt oksygenering av blodet og nedsatt motstand i lungekar. Kanskje kan denne høye produksjonen av NO delvis forklare hvorfor mennesket har bihuler, noe som har vært en stor gåte i mange hundre år. Referanser kan fås ved henvendelse til AstraZeneca AS.

Nøkkelord i denne artikkelen: Klikk på et nøkkelord for å finne mer informasjon

Publisert 19.08.1999

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.