AZ Medica - fagartikler om hjerte og kar

Medikamentell bruk av ß-blokkere ved hjertesvikt

Hjertesvikt er et klinisk syndrom der hjertets pumpeevne er utilstrekkelig til å opprettholde en adekvat blodfløde til vitale organer. Responsen på dette er neurohumoral aktivering. Det sympatiske nervesystem er blant de tidligste neurohumorale systemen som aktiveres. Dette gjelder spesielt sympatisk nerveaktivitet til hjertet. Aktivering av det sympatiske nervesystem er hensiktsmessig ved akutte stress situasjoner, men en kronisk aktivering medfører dysfunksjon av en rekke organer. I tillegg ses økte plasma nivåer av noradrenalin som er assosiert med øket dødelighet. Kronisk stimulering av hjertet fører til nedregulering av ß-adrenerge reseptorer med redusert kardial reserve og redusert arbeidstoleranse samt uheldig effekt på myocytter og andre celler (toksisk påvirkning, apoptose, omstrukturering av ekstracellulær matriks og endret genekspresjon) (Figur 1). Den kliniske manifestasjon blir venstre ventrikkel dysfunksjon og remodellering. Dette gir substrat for videre sviktutvikling, arytmier og plutselig død. ß-blokkere vil kunne motvirke disse effektene via ulike mekanismer (Tabell 1). ß-blokkere har vært 1.håndspreparater ved hypertensjon, angina pectoris og etter gjennomgått hjerteinfarkt, mens bruken ved hjertesvikt har vært omdiskutert. Det er først i løpet av 1999 at disse medikamentene også har fått status som 1 håndspreparater ved hjertesvikt.

Rasjonalet for bruk av betablokkere ved hjertesvikt.
Samlet sett bygger dokumentasjonen for bruk av ß-blokkere ved hjertesvikt på følgende:. 1) Erfaring fra pasienter med tegn på venstre ventrikkel dysfunksjon inkludert i de store postinfarkstudiene (først og fremst Timolol og BHAT studiene), 2) Observasjoner i mindre randomiserte studier hos pasienter med hjertesvikt, og 3) Erfaring med bruk av betablokkere i studier der annen medikasjon er testet og der det senere er gjort analyser for å se hvordan responser er hos pasienter som brukte betablokkere, 4) Erfaring fra store randomiserte hjertesviktstudier.

Postinfarktstudier. Postinfarktstudiene har gjennomgående vist at den absolutte behandlingsgevinsten er størst blant høyrisikopasienter inkludert hjertesvikt. F.eks., i den norske Timolol studien ble det observer at om man behandler 100 pasienter med normal hjertestørrelse med timolol ble 2 liv spart, mens 10 ble spart hvis det forelå tegn på kardiomegali (1). I studien til Hansteen og medarbeidere (2) var effekten av ß-blokade spesielt relatert til en effekt på plutselig død, med mer enn 50% reduksjon blant høyrisikopasienter randomisert til propranolol (160 mg/dag) sammenlignet placebo.

Mindre randomiserte studier. De tidligste studiene med ß-blokkere ved hjertesvikt ble publisert i 1975 av Waagstein og medarbeidere (3). Det ble rapportert om en gunstig hemodynamisk og symptomatisk effekt av practolol hos pasienter med hjerteinfarkt ledsaget av svikt. Den første placebo-kontrollerte studien over effekten av ß-blokade ved hjertesvikt kom med Metoprolol in Dilated Cardiomyopathi (MDC) studien (4). I denne studien fant man en reduksjon av de kombinerte endepunktene død og hjertetransplantasjon på metoprolol (4). Siden er flere mindre studier blitt publisert. I en metaanalyse fra 1998 over 18 dobbelt-blind, placebo-kontrollerte studier som inkluderte 3023 pasienter med fant man at ß-blokkere reduserte død med 32%, risiko for død eller hospitalisering for hjertesvikt ble redusert med 37% og ejeksjonsfraksjon ble bedret med 29% (5).

Andre hjertesviktstudier. I flere studier der det primære har vært å teste annen medikasjon ved hjertesvikt er det senere blitt utført analyser med hensyn på effekt av bruk av ß-blokkere. Disse analysene viser gjennomgående gunstig effekt av ß-blokade. F.eks. viser subanalyser fra Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) studien at ß-blokade var assosiert med 30% reduksjon av mortalitet utover effekt av ACE-hemmere hos pasienter med venstre ventrikkel dysfunksjon etter gjennomgått hjerteinfarkt (6). Likeledes motvirker ß-blokkere den ugunstige effekten av diltiazem ved hjertesvikt (7), og flecainid hos pasienter med gjennomgått hjerteinfarkt (8).

Store randomiserte studier Tre større studier er blitt publisert på slutten av 1990 årene: Den amerikanske Carvedilolstudien, CIBIS II og MERIT-HF.

I den amerikanske Carvedilolstudien (9), som var sammensatt av 4 ulike studier med felles endepunkt, ble totalt 1094 pasienter med kronisk symptomatisk hjertesvikt og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon 35% randomisert til carvedilol eller placebo. Oppfølgingsperioden var 6 mnd. I placebogruppen var det 31 dødsfall (7.8%) mens 22 (3.2%) døde i carvedilolgruppen hvilket ga en reduksjon av dødelighet på 65%. I tillegg reduserte carvedilol risikoen for sykehusinnleggelser pga. hjertesvikt med 27%.

I CIBIS II studien (10) 2647 pasienter med moderat hjertesvikt som stod på behandling med ACE-hemmere og diuretikum randomisert til bisoprolol (en selektiv ß1-receptor blokker med egenskaper som ligner metoprolol) eller placebo. Studien ble stoppet etter en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 1.3 år fordi bisoprolol reduserte dødeligheten med 34%, plutselig død med 44% og sykehusinnleggelser med 20%.

I MERIT-HF studien (11), der Norge også var representert, ble 3991 pasienter fra Europa og USA med hjertesvikt randomisert til den selektive betablokkeren Metoprolol (n="1990)" eller placebo (n="2001)." Pasientene skulle ha kronisk symtomgivende hjertesvikt med påvist reduksjon av venstre ventrikkel systolisk funksjon (ejeksjonsfraksjon 40%). Alle pasientene stod på ”optimal” standard behandling ved tilstanden; 95% brukte angiotensin konvertasehemmere (ACE-hemmere) eller angiotensin II blokker, og 90% brukte diuretika. Dosen av medikamenter ble trappet opp over en 8 ukers periode med startdose på 12.5-25 mg og med dobling av dosen hver annen uke avhengig av toleranse. Siktemålet var 200 mg/dag som ble oppnådd hos 64% av pasientene mens gjennomsnittsdosen som ble oppnådd var 159 mg/dag. I placebogruppen døde 217 under oppfølgingsperioden som i gjennomsnitt varte 1 år før studien ble avbrutt, hvilket gir en årlig mortalitet på 11%. Derimot var det kun 145 dødsfall blant pasienter som brukte metoprolol (årlig mortalitet 7.2%). Dette resulterte i en høysignifikant reduksjon av dødeligheten på 34%. Plutselig død ble redusert med 41% og død pga. progressiv hjertesvikt med 49% (Figur 2). MERIT-HF studien ga også lærdom i forhold til hvordan pasienter med hjertesvikt dør. For det første utgjorde de kardiovaskulære dødsfall 91% av alle dødsfallene. Andelen som dør plutselig er imidlertid avhengig av funskjonsklasse idet henholdsvis 64%, 59% og 33% av dødsfallene utgjøres av plutselig død i klasse II, III (Figur 3). Risikoen for plutselig død er således størst hos de med den mildeste form for hjertesvikt, noe som bør has i mente siden ß-blokkere er den eneste medikamentgruppen som har vist effekt på plutselig død.

Kliniske effekter av ß-blokade ved hjertesvikt (Tabell 2).
I tillegg til gunstig effekt på overlevelse som omtalt over indikerer dataene at langtidsbehandling med betablokkere hos pasientgruppen har betydelige effekter på klinisk status og sykehusinnleggelser.

Klinisk status Tidlig erfaring viste at ß-blokkere bedret funksjonell status ved hjertesvikt og dette er blitt bekreftet gjennom de store randomiserte undersøkelsene.

Livskvalitet. Spesifikke spørreskjemaer for vurdering av livskvalitet har vært undersøkt i enkelte studier. I MDC studien fant man at metoprolol bedret QoL sammenlignet med placebo (Figur 4). Senere studier med Carvedilol og senest MERIT-HF studien har vist det samme.

Arbeidskapasitet Studier har vist divergerende resultater, men generelt har man observert en økning av maksimal arbeidskapasitet ved bruk av metoprolol, mens det ikke synes være noen endring ved carvedilol. Forskjellen skyldes sannsynligvis ulik grad av selektivitet.

Venstre ventrikkel funksjon Langtidsbehandling med ß-blokkere øker venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon med 5-9 EF poeng (EF %) hvilket er langt høyre enn det som kan forventes med ACE-hemmere (ca 2% økning) eller med digitalis (ca 4% økning). Ved oppstart av ß-blokkere kan man imidlertid forbigående se en viss reduksjon av EF, noe som understreker betydningen av å starte med lav dose.

Hospitalisering De fleste studiene viser en betydelig gevinst mht. hospitalisering . I metaanalysen til Lechat og medarbeidere (5) ble risikoen for hospitalisering pga. hjertesvikt redusert med 41%. Tilsvarende reduksjon av hospitalisering har også blitt observert i de store randomiserte studiene. I den amerikanske carvedilolundersøkelsen og i MERIT-HF studien ble hospitalisering for hjertesvikt redusert med henholdsvis 27% og 30%. I tillegg fant man i MERIT-HF studien at antall liggedager i sykehus ble redusert med nesten 2000 dager (Tabell 3).

Seleksjon av pasienter for ß-blokkerbehandling.
Den samlede erfaring tyder på at effekten av betablokkere ved hjertesvikt er uavhengig av årsak (koronarsykdom vs kardiomyopati), kjønn, alder og funksjonsgruppe. De aller fleste pasienter med symptomatisk hjertesvikt med tegn på venstre ventrikkel dysfunksjon bør derfor behandles med ß-blokkere i tillegg til ACE-hemmere og diuretikum.

Gruppe IV hjertesviktpasienter . Det bør imidlertid utvises stor varsomhet hos pasienter i funksjonsgruppe IV og ustabile pasienter. Slike pasienter har stort sett blitt ekskludert fra de randomiserte studiene, men erfaring tilsier at slike pasienter ofte krever sykehusinnleggelse og nøye overvåking og stabilisering før evt ß-blokkerbehandling kan startes.

Eldre. Mortalitetsstudiene ved hjertesvikt har gjennomgående inkludert relativt unge pasienter (gjennomsnittsalder i ulike studier fra 49-67 år), mens gjennomsnittsalderen for pasienter med kronisk hjertesvikt i befolkningen generelt er eldre, ca 74 år. Spesifikke studier hos eldre er ikke gjennomført, men subanalyser fra de studier som er gjennomført tyder på at effekten av ß-betablokkere er uavhengig av alder. Selv om faren for bivirkninger muligens er større hos slike pasienter, bør man samtidig huske på at dette er en gruppe med potensielt stor gevinst av ß-blokkere. Som utgangspunkt bør man derfor også prøve ß-blokkere hos eldre selv om dosen som oppnås er lavere.

Dosering (Tabell 4)
Hos pasienter med kronisk hjertesvikt må man begynne forsiktig og trappe dosen gradvis opp. Dosering må være forsiktig i starten: startdose av metoprolol (Selo-ZokR) er 12.5 mg x 1 (Tabell 5) og for carvedilol 6.25 mg x .2. Dosen bør fordobles hver 2 uker inntil ønsket dosering. Det foreligger 2 studier, en med carvedilol og en med bucindolol, som har sett på dose respons ved hjertesvikt. Begge tyder på at den høyeste dosen er assosiert med den beste responsen slik at doser som er brukt i de store studiene bør tilstrebes, dvs: Selo-ZokR 200 mg x 1 eller carvedilol 25-50 mg x 2.. Det er vesentlig å huske at enkelte pasienter kan føle seg verre straks etter opptart og at klinisk bedring ofte først ses etter 3 mnd behandling. b-blokkere tåles generelt bra hvis man tar sine forholdsregler med gradvis opptrapping av dose, men ca 5% tåler ikke oppstartsdose og må slutte. Hos pasienter som etter oppstart av ß-blokkere blir verre kan man øke dosen av ACE-hemmere eller diuretika hvis det er tegn på væskeoverskudd (ødemer, lungestuvning). Hvis det er tegn på hypotensjon i fravær av væskeoverskudd må diuretikadosen eller ACE-hemmere dosen forbigående reduseres.

Konklusjon
Erfaring fra en rekke undersøkelser har nå vist at en gunstig effekt av ß-blokkere ved hjertesvikt, og er grunnlaget for at amerikanske (12)og norske eksperter (13)nå anbefaler disse som 1. håndspreparater ved tilstanden. Den amerikanske ekspertgruppen konkluderer med ”All patients with stable class II or III heart failure due to left ventricular systolic dysfunction should receive a ß-blocker, unless they are unable to tolerate treatment with these drugs or have contraindications to their use. In these patients, treatment with a ß-blocker should not be delayed until the patient is found to be resistant to treatment with other drugs, since such patients might die during the period of delay, and such deaths might have been prevented if treatment with a ß-blocker had been initiated earlier” (mine uthevinger). Allmennpraktikere får derfor et særskilt ansvar i denne sammenheng. Alle pasienter med symptomatisk mild til moderat hjertesvikt med venstre ventrikkel dysfunksjon som står på behandling med ACE-hemmere og diuretikum bør derfor behandles med ß-blokkere. Unntaket er ustabile pasienter og pasienter i gruppe IV. Gevinsten man oppnår inkluderer bedret kardial funksjon, bedret funksjonsgruppe og livskvalitet, redusert antall sykehusinnleggelser og liggedager i sykehus, samt redusert dødelighet. Det er også verd å nevne at den absolutte gevinsten er størst hos pasienter med den høyeste risiko som de med dårligst kardial funksjon, diabetikere og eldre. Generelt sett er medikamentgruppen godt tolerert, og faren for forverring eller utvikling av klinisk hjertesvikt er liten og lavere enn det som observeres med placebo dersom man starter forsiktig (startdose av metoprolol bør være 12,5-25 mg/dag og for carvedilol 3,125-6,25 mg x 2) og gir seg god tid til å trappe opp dosen. Slike pasienter må følges regelmessig.

Litteratur

1. Gundersen T. Influence of heart size on mortality and reinfarction in patients treated with timolol after myocardial infarction. Br.Heart.J. 1983;50:135-139.
2. Hansteen V, Møinichen E, Lorentsen E, Andersen A, Strøm O, Søiland K, Dyrbekk D, Refsum A-M, Tromsdal A, Knudsen K, Eika C, Bakken J, Smith P, Hoff PI. One year`s treatment with propranolol after myocardial infarction: preliminary report of Norwegian multisenter trial. Br.Med.J. 1982;284:155-160.
3. Waagstein F, Hjalmarson Å, Varnauskas E, Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br.Heart.J. 1975;37:1022-1036.
4. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camerini F, Fowler MB, Silver MA, Gilbert EM, Johnson MR, Goss FG, Hjalmarson Å. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;342:1441-1446.
5. Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel J-P. Clinical effects of ß-adrenergic blockade in chronic heart failure. A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials. Circulation 1998;98:1184
6. Vantrimpont P, Rouleau JL, Wun C-C, Ciampi A, Klein M, Sussex B, Arnold JMO, Moye L, Pfeffer M. Additive beneficial effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the survival and ventricular enlargement (SAVE) study. J.Am.Coll.Cardiol. 1997;29:229-236.
7. Goldstein RE, Boccuzzi SJ, Cruess D, Nattel S, the Adverse Experience Commitee., the Multisenter Diltiazem Postinfarction Research Group. Diltiazem increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation 1991;83:52-60.
8. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW, Obias-Manno D, Barker AH, Arensberg D, Baker A, Friedman L, Greene L, Huther ML, Richardson DW, and the CAST Investigators. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial. N.Engl.J.Med. 1991;324:781-788.
9. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N.Engl.J.Med. 1996;334:1349-1355.
10. CIBIS Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9-13.
11. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure. Lancet 1999;353:2001-2007.
12. Packer M, Cohn JN, Abraham WT, Colucci WS, Fowler MB, Greenberg B, Leier CV, Massie BM, Young JB. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. Am.J.Cardiol. 1999;83:
13. Westheim A, Dickstein K, Gundersen T, Hole T, Myhre ESP, Rønnevik PK, Smith P, Kjekshus J. Kronisk hjertesvikt-forslag til handlingsprogram. Tidsskr.Nor.Lægeforen. 1999;119:3427-3431.

Tabell 1. Mulige virkningsmekanismer av ß-blokkere ved hjertesvikt

• Antiarrytmisk
• Anti-iskemisk
• Redusert energibehov
• Bedret diastolisk fylling
• Bedret ß-adrenerg signaloverføring
• Redusert nekrose og apoptose
• Endret genregulering

Tabell 2. Kliniske effekt av ß-blokkere ved hjertesvikt

Tabell 3. Hosptalisering i MERIT studien

Tabell 4. Dosering av ß-blokkere ved hjertesvikt

• Start low
• Go slow
• Go high

Tabell 5. Anbefalt opptrappingskjema for metoprolol (Selo-Zok^R)

Startdose * 12,5 mg x 1 i 2 uker
Deretter Dobling av dose hver 2 uke
Siktemål 200 mg x 1

*Inntil Selo-Zok^R 25 mg tabletter kommer på markedet kan man starte med metoprolol (Seloken ) 5 mg x 2 i 1 uke, deretter 10 mg x 2 i 1 uke, deretter overgang til Selo-Zok^R 25 mg x 1 i 2 uker, og deretter følge skjemaet over. Gjennomsnittlig vedlikeholdsdose i MERIT-HF studien var 159 mg/dag

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.