Nye studier om kolesterolbehandling på ACC 2008

Av Johan Bodegård, dr med, PhD, Medical Adviser

Tidligere har man ved utvikling av kardiovaskulære medisiner brukt harde endepunkter (f eks hjerteinfarkt, slag, død) som betegnelse for dets effektivitet og sikkerhet. Problemet med denne type av undersøkelser er at man trenger flere tusen pasienter og relativt lang oppfølgingstid. Pga denne dyre og tids/arbeidskrevende metode, så har man begynt å bruke andre typer av endepunkter som anses være godt korrelert med utviklingen av aterosklerotisk sykdom (surrogatendepunkter). Surrogatendepunktene kan gi hurtigere svar på undersøkelser. På ACC ble to store undersøkelser med denne type av endepunkter presentert.

Her ble to metoder av ultralyd for direkte påvisning av aterosklerotiske plakk brukt:

ENHANCE-studien

Størst oppmerksomhet innen behandling av aterosklerotisk sykdom fikk presentasjonen av ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerotic Regression, Kastelein J et al, NEJM 2008). Ved å kombinere et statin (simvastatin) med en kolesterol-absorbsjonshemmer (ezetimibe) var tanken at en optimalisert kolesterolbehandling skulle føre til regresjon av aterosklerose uttrykt ved intima media-tykkelse (IMT) målt ved ultralyd. Studien er altså en surrogatstudie som bygger sine resultater på IMT-måling og ikke på harde endepunkter.

Studien inkluderte totalt 720 pasienter med familiær hyperkolesterolemi. Tidligere kolesterolbehandling var ikke et eksklusjonskriterium og over 80 % av pasientene var tidligere blitt behandlet med et statin. Pasientene ble randomisert til to grupper: Monobehandling (simvastatin 80 mg + placebo) eller kombinasjonsbehandling (simvastatin 80 mg + ezetimibe 10 mg). Etter 24 måneder ble endring i intima media-tykkelse i a. carotis (og a. femoralis) fra baseline beregnet sammen med endring i lipidprofil. LDL falt fra 8,22 mmol/l til 4,98 mmol/l ved monobehandling og fra 8,25 mmol/l til 3,65 mmol/l i kombinasjonsarmen, dvs. en ytterlige 16,5% reduksjon ved statin + ezetimibe vs. statin alene. Reduksjon av triglycerider og CRP var også signifikant bedret ved kombinasjonsbehandlingen vs. monoterapi. Andel pasienter med bivirkninger og behandlingsavbrudd var lik i begge grupper (31,8% og 8,8% for alle 720 pasienter). Imidlertid på tross av gunstig effekt på lipidprofil og CRP fant man i ENHANCE ingen effekt på regresjon av aterosklerose vurdert ved IMT etter kombinasjonsbehandling. Mht sekundære endepunkter var det heller ingen forskjell.

Resultatet kom noe overraskende og passer ikke med hypotesen ”lower is better” mht behandlingsmål for totalkolesterol og LDL. Det var mye diskusjon rundt dette på ACC og hypotesen om statinenes pleiotrofiske egenskaper ble trukket frem. En slik tolkning må imidlertid gjøres med forsiktighet. Tidlige studier med annen kolesterolsenkende behandling enn statiner (resiner, ileocøkal bypass) har også vist effekt på kliniske endepunkter og da avhengig av lipidkonsentrasjoner (Brown BG et al, Current Opin Lipidiol 2006). Mange av pasientene i ENHANCE hadde fått høydose-statinbehandling fra ung alder, og IMT ved baseline var lav i ENHANCE sammenlignet med tidligere studier. F eks i en tidligere studie med nesten helt likt design (ASAP) der simvastatin 40 mg ble sammenlignet med atorvastatin 80 mg, var baseline IMT 25 % tykkere enn i ENHANCE. Det kan hevdes at mye av behandlingseffekten dermed allerede er tatt ut med så tynne baseline IMT-tykkelser og at dette forklarer hvorfor ENHANCE ikke viste ytterligere forbedring. Noe som taler i mot dette er imidlertid at man heller ikke blant de 19 % behandlingsnaive pasientene i ENHANCE så noen behandlingsgevinst på IMT av kombinasjonsbehandling med simvastatin + ezetimibe vs. simvastatin alene.

På kongressen var debatten høylytt etter fremleggingen av ENHANCE og dr Krumholz uttalte bl a i kraftige ordelag (”på vegne av ACC”) at substansen ezetimibe ikke fungerer. Denne uttalelsen ble dog kritisert og ACC presiserte at de ikke støttet dr Krumholz påstand. Mer klarhet i dette får vi kanskje ikke før IMPROVE-IT blir publisert, en stor pågående studie der man sammenligner tilleggseffekt på harde endepunkter av ezetimibe til pasienter som har hatt akutt koronarsyndrom. Denne studien fortsetter på tross av ENHANCE, men det er bestemt at studien skal utvides for å sikre nok statistisk power til å kunne vise en evt. forskjell. Resultatene kommer trolig ikke før i 2011 og antall pasienter forventes å være ca 18.000.

ASTEROID-studien

Hos pasienter med påvist koronarsykdom kan sykdommens progresjon fremstilles ved hjelp av enten forandring av plakk-volum (IVUS-måling) og/eller forandring av lumen (Qvantitative Coronary Angiography, QCA). I likhet med ENHANCE er dette også en surrogatstudie uten harde endepunkter. Fra den tidligere publiserte studien ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, Nissen S et al, JAMA 2006) ble effekten av monoterapi med høydose rosuvastatin 40 mg hos 507 pasienter med etablert koronarsykdom observert i 24 måneder. IVUS måling ble målt ved baseline og etter 2 år hos 349 pasienter. Resultatet var en signifikant reduksjon av plakkvolum.

IVUS gir et bilde av både plakk- og lumenvolum, men begrenses av størrelsen av selve IVUS-kateteret. IVUS-målinger begrenses derfor til de mer proksimale koronarkar og derav også noe mer fremskreden sykdom. QCA har fordelen å kunne vurdere volumforandringer også i de mer perifere koronarkar. En viktig ulempe er dog at aterom i mange tilfeller vokser utover, uten å begrense lumen i noen større grad.

I en fornyet analyse av ASTEROID ønsket man å demonstrere bruk av QCA-teknikk for å påvise behandlingseffekter på mer diskret påvisbar koronarsykdom (Ballentyne CM et al, Circulation 2008). Ingen tidligere stor studie med statin-monoterapi har vist stans av progresjon eller regresjon av aterosklerotiske forandringer påvist ved angiografi. Av de 349 pasientene var det 292 som hadde forandringer i form av stenoser >25 % i ett eller flere segment ved baseline. LDL ble redusert med 53,3% og HDL økt med 13,8% ved behandling med rosuvastatin 40 mg. Man påviste signifikant økt lumen fra 36,0% til 37,3% og en signifikant økning av minste målte lumen diameter fra 1,65 mm til 1,68 mm. Studien viser altså at også QCA i likhet med IVUS finner reduksjon av koronarsykdom etter høydose-statinbehandling.

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.