Hjertesviktdatabase og kongressreferat

• Hjertesviktpoliklinikker og norsk hjertesviktregister
  Av professor Åsmund Reikvam, Institutt for farmakoterapi, Universitetet i Oslo
• Referat fra satellittsymposium Heart Failure, Helsingfors den 17.juni 2006:"Positioning angiotensin receptor blockade in the management of heart failure"
  Offisielle abstracts oversatt av Øivind Foss og Bjørn Eirik Kirkeberg, AstraZeneca AS
• Preparatomtaler Atacand® og Atacand® Plus

Hjertesviktpoliklinikker og norsk hjertesviktregister

Av professor Åsmund Reikvam, Institutt for farmakoterapi, Universitetet i Oslo

Behandling av hjertesvikt byr på spesielle problemer, og nøye oppfølging av hjertesviktpasienter er ønskelig. Hjertesviktpoliklinikker er opprettet i Norge og i andre land for å gi et bedre tilbud til denne pasientgruppen. I tillegg til kardiologer er sykepleiere med spesialkompetanse nøkkelpersonell ved disse poloklinikkene. Særlig fortjenestefullt er det at det er opprettet et nasjonalt register som poliklinikkene rapporterer anonymiserte pasientdata til. Overlege Morten Grundtvig, Lillehammer sykehus, har vært primus motor og skal ha honnør for innsatsen med det nasjonale registeret.

Det begynner nå å komme forskningsresultater fra registeret, og Grundtvig hadde på World Congress of Cardiology 2006 i Barcelona (september 2006) en muntlig presentasjon med tittel ”Mortality from heart failure is high despite adherence to guidelines”. Den enkelte hjertesviktpoliklinikk – 24 sykehus har deltatt – velger selv hvilke pasienter som skal tilknyttes hjertesviktpoliklinikken, og dermed hvilke pasienter som det rapporteres kliniske data om. Praksis vil derfor kunne variere fra sykehus til sykehus, og sikre insidens- og prevalenstall vil registeret ikke kunne fremskaffe. Imidlertid inneholder registeret interessante opplysninger om klinisk status og medikamentell behandling.

I Grundtvigs presentasjon fremkom det at blant 2976 pasienter (30 % kvinner) med gjennomsnittsalder 73 år var 47 % i NYHA funksjonsklasse 1 og 2, mens 51 % var i klasse 3 og 1 % i klasse 4. Gjennomsnittlig ejeksjonsfraksjon var 30 %. Det kan således konstateres at hjertesviktpoliklinikkene i utstrakt grad har grepet fatt i pasienter med lett svikt, og at det er stor bevissthet rundt arbeidet med å forhindre progresjon av svikttendensen.

Det bemerkes følgende medikamentbruk (prosent av pasientene): betablokkere 80 %, ACE-hemmere eller ARB over 90 %, og 30 % av pasienter med NYHA klasse 3 og 4 fikk spironolakton. Gjennomgående synes medikasjonen – når pasientsammensetningen tas i betraktning – å være i tråd med anbefalinger i internasjonale retningslinjer. Det pågår en debatt om hvilke medikamenter med virkning på renin-angiotensin-systemet som bør brukes av de dårligste hjertesviktpasientene.

Forfatterne gjør et poeng av at til tross for at retningslinjene følges er mortaliteten høy, ca 20 % over 2 år. Her må det likevel etter min mening anlegges et relativt perspektiv. Sammenliknet med velkjent høy mortalitet ved hjertesvikt i en rekke studier er ikke den observerte mortaliteten høy, og særlig bedre overlevelse enn den som femkommer i det norske registeret kan knapt nok ventes med de behandlingstilbud som eksisterer i dag.

Igjen er det grunn til å rose initiativtakerne til registeret og håpe at norske sykehus over tid deltar med stringente og nøyaktige data og at viktig forskning kan utføres på pasientmaterialet.

Referat fra satellittsymposium Heart Failure, Helsingfors den 17.juni 2006 "Positioning angiotensin receptor blockade in the management of heart failure"

Offisielle abstracts oversatt av Øivind Foss og Bjørn Eirik Kirkeberg, AstraZeneca AS

AT₁ reseptoren har en sentral rolle i utviklingen av hjerte-kar sykdommer

Thomas Unger, Research (CCR)/Institute of Pharmacology and Toxicology Campus Charité Mitte University of Berlin, Berlin, Germany

Angiotensin II, det viktigste peptidet i renin-angiotensin systemet utøver en rekke fysiologiske effekter i salt og væskebalansen som har hjulpet våre forfedre til å overleve når tilgangen på salt og vann har vært liten. De fleste av disse effektene er mediert via angiotensin AT₁-subreseptor, mens den andre subreseptoren, AT₂, bidrar til prosesser for utvikling og celledifferensiering.

Med den gradvise endringen av våre levevilkår mot en overflod av resurser, lang levetid og mer stillesittende livsstil, har flere biologiske programmer som er styrt av AT₁ reseptoren endret seg fra fysiologiske til patofysiologiske tilstander. For eksempel bidrar angiotensin II mediert vasokonstriksjon og retensjon av vann og salter fra nyrene til arteriell hypertensjon som er ugunstig for et sviktende hjerte, vekstfremmende effekter bidrar til hypertrofi av blodårer og venstre ventrikkel, nefrosklerose (sklerose av nyrevevet), neointima dannelse og aterotrombose, så vell som strukturell remodelering av hjertet etter et hjerteinfarkt.

Det synes også som om Angiotensin II, via AT₁ reseptoren, er involvert i inflammatoriske responser og produksjon av frie oksygen radikaler som har skadelig effekt på endotelcellenes funksjon og reparasjon etter iskemi. Til kontrast synes det som om flere av virkningene av angiotensin II, mediert av AT₂-reseptoren, er motsatte av AT₁ reseptoren. Hos den voksne organisme er AT₂ reseptoren ofte undertrykt, men dramatisk oppregulert ved vevsskader. Under disse omstendighetene bidrar AT₂ reseptoren til å gjenopprette endolfunksjon ved for eksempel produksjon av NO og ved å forhindre cellevekst i blodkar og hjertet. AT₂ reseptoren bidrar videre også til reparasjon og regenerering av vev. Dette er bevist i eksperimentelle modeller med dysfunksjon i endotelet, stresset nyrefunksjon og ved hjerte/hjerne skade. I noen situasjoner induserer også AT₂ reseptoren apoptose (programmert celledød) en prosess som kan medvirke til reparasjon av celler, men som også kan ha patofysiologiske konsekvenser.

Med ACE-hemmernes inntreden og deretter AT₁-receptor antagonister ble det åpenbart i en rekke forsøk og kliniske studier at hemming av renin-angiotensin på forskjellige nivåer kan redusere flere patofysiologiske virkninger av angiotensin II mediert av AT₁ reseptoren og dermed beskytte livsviktige organer og redusere hjerte-kar sykdom og død.

Blokkade av renin-angiotensin systemet og forebygging av diabetes – klinisk betydning

Type 2 diabetes mellitus (DM) er en viktig og vanlig risikofaktor for hjerte-kar sykdommer. Forekomsten av både diabetes og hjerte-kar sykdommer er økende. Begge tilstandene er forbundet med høy grad av sykdom og død og fører til betydelige kostnader for samfunnet. Forebygging av diabetes kan potensielt forebygge eller forsinke utviklingen av mange tilhørende komplikasjoner (f.eks aterosklerose, karsykdommer, nyre dysfunksjon og kronisk hjertesvikt). Nye bevis tyder på at livsstilsendring og noen glukosesenkende medisiner (f.eks metformin og acarbose) kan redusere risikoen for diabetes hos høy risiko personer. En supplerende tilnærming kan være å forebygge diabetes ved å hemme renin-angiotensin systemet. Retrospektive analyser fra HOPE og ALLHAT studiene indikerer at ACE hemmere kan redusere risikoen for DM.

I CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) studieprogrammet, ble en sekundær analyse (prospektiv spesifisert) av effekten av candesartan (opp til en maksimumsdose av 32 mg en gang daglig) sammenlignet med placebo gjennomført for å se på forebygging av utvikling diabetes (eller diabetes ”all cause” dødelighet) i et bredt spekter av pasienter med hjertesvikt. Av 7601 pasientene som ikke var diagnostisert med diabetes ved studiestart, ble 5436 inkludert i analysene. I candesartan gruppen utviklet 6,0% av individene diabetes sammenlignet med 7,4% i placebo gruppen (p=0,02). Død eller diabetes forekom hos 25,2% og 28,6%, respektivt (p=0,004). Disse resultatene er støttet av funn i andre studier med AT1 reseptor blokkere (ARBs) i hypertensive populasjoner (Tabell 1). ARBs synes derfor definitivt å ha en forebyggende effekt på utviklingen av diabetes mellitus type 2.

Flere mekanismer har blitt foreslått å forklare denne effekten. Reduksjon av angiotensin II nivåene med enten en ACE-hemmer eller en reduksjon av angiotensin II sin virkning med ARBs kunne lette differensieringen av preadipocytter til modne adipocytter og deretter øke kapasiteten for å lagre lipider i fettvev. En slik effekt ville kunne redusere mengden fett i muskulatur og lever og dermed forbedre insulinsensitiviteten. ARBs vil også kunne forbedre insulinsensitiviteten ved å øke adiponectin nivåene og ved å øke serine fosforylering av insulin reseptorer, insulin reseptor substrat-1 og fosfatidyl inositol 3 kinase (PI3-K). Det er også mulig at ACE hemmere og ARBs øker blodtilførselen til bukspyttkjertelen og skjelettmuskulatur eller forbedrer insulinsensitivitet ved å øke kalium nivåene. Noen ARBs har vist seg å ha en agonist effekt på P-PAR gamma reseptoren og dette kan spille en tilleggsrolle i å redusere glukosenivåene og risikoen for diabetes.

CHARM er den eneste studien som har klare bevise på effekten av en ARB i å beskytte mot diabetes hos pasienter med hjertesvikt der de fleste ble behandlet med diuretika. Dette tyder på at blokkade av renin-angiotensin systemet for å forebygge diabetes kan være anvendbart for mange typer høyrisiko pasienter. Ytterligere data på dette området vil komme fra pågående studier slik som DREAM studien, NAVIGATOR studien og ONTARGET studien.

Tabell 1. Nyoppdaget diabetes i studier med ARBs

Studie	Behandling	Varighet (år)	Nyoppdaget diabetes (%)	p-verdi
LIFE	ARB vs beta-blokker	4,8	6,0 vs 8,0	<0,001
SCOPE	ARB vs diuretika	3,7	4,9 vs 6,0	<0,09
ALPINE	ARB vs diuretika	1,0	0,5 vs 4,1	<0,05
CHARM	ARB vs placebo	3,2	6,0 vs 7,4	0,02
VALUE	ARB vs amlodipine	4,5	13,1 vs 16,4	<0,001

Kardioprotektive effekter av AII-blokkere innen hjertesvikt

ACE-hemmere, sammen med betablokkere, forblir hjørnesteinen i den medikamentelle behandlingen for kronisk hjertesvikt (CHF) med en lav venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF). Nylig har også plassen for AII-blokkere innen CHF også blitt ytterligere klargjort, hovedsakelig via CHARM-programmet.(Candesartan in Heart failure:Assessment of Reduction in Mortality and morbidity)

CHARM ble igangsatt for å gi svaret på et meget viktig spørsmål: "Dersom en lege behandler en pasient med diagnose hjertesvikt med AII-blokkeren candesartan, vil da denne pasienten få et bedre helsemessig utkomme, uavhengig av ejeksjonsfraksjon eller annen samtidig medisinsk behandling?"

For å finne svaret på dette spørsmålet, ble det iverksatt tre separate, men integrerte placebo-kontrollerte studier. "CHARM alternative" randomiserte 2028 pasienter intolerante for en ACE-hemmer og "CHARM added" inkluderte 2548 pasienter behandlet med ACE-hemmer; pasientene i begge studiene hadde en LVEF mindre eller lik 0,40. "Charm preserved" randomiserte 3023 pasienter med en LVEF høyere enn 0,40.

Hos denne varierte mengden av pasienter, reduserte candesartan risikoen for kardiovaskulær død, sykehusinnleggelse for hjertesvikt, og det var en statistisk borderline effekt på totaldødelighet. Candesartan forbedret også NYHA funksjonsklasse og en enkel evaluering av livskvalitet/velvære. I de to LVEF-studiene, var reduksjonen i kardiovaskulær død stor nok til en klinisk signifikant reduksjon i totaldødelighet. Reduksjonen i kardiovaskulær død var forbundet med nedgang i plutselig død og død fra en forverrende hjertesvikt.

Viktig å lege merke til, i CHARM added, var at candesartans fordeler ble opprettholdt som tillegg til både en ACE-hemmer og en betablokker, det vil si at fordelene var bedre enn den separate terapi alene. Fra nettopp avsluttede post hoc analyser ble disse fordelene pprettholdt selv hos pasienter behandlet med høye doser av en ACE-hemmer.

I spesifiserte tilleggsanalyser, viste også resultatene at candesartan reduserte risikoen for å utvikle ny diabetes og hjerteflimmer; begge av prognostisk viktighet innen hjertesvikt. En annen analyse viste at candesartan reduserte risikoen av kardiovaskulær død eller myokardinfarkt i CHARM.

Nylig har også en større økonomisk analyse av CHARM vist at candesartan er en meget kostnadseffektiv behandling hos pasienter med lav LVEF CHF, uavhengig av eventuell bakgrunn med behandling med ACE-hemmer.

Hva betyr dette for klinikeren? Som et resultat av CHARM alternative kan AII-blokkere være en effektiv erstatning for en ACE-hemmer hos pasienter med lav LVEF CHF som ikke tåler en ACE-hemmer (selv om ACE-hemmere forblir et førstevalg basert på langtidsdokumentasjon og kostnader). Det synes også klart at det for pasienter med lav LVEF CHF, behandling med en AII-blokker i tillegg til tradisjonell terapi, inkludert en ACE-hemmer og beta-blokker, kan ytterligere redusere morbiditet og mortalitet. Det debatteres imidlertid om hvilken terapi som er viktigst som tilleggsmedikasjon til en ACE-hemmer og en betablokker; skal dette være en AII-blokker eller en aldosteronantagonist (eller kanskje begge?) Det som synes klart er at dobbel nevrohumoral blokade (ACE + betablokker) nå representerer sub-optimal terapi for de fleste pasienter og et tredje alternativ burde derfor kunne adderes for å gi best mulig prognose, slik som anbefalt i de nye Guidelines til European Society of Cardiology for behandling av kronisk hjertesvikt.

Det andre omårdet som har skapt diskusjon etter lanseringen av CHARM preserved gjelder om det er tilstrekkelig bevis for å anbefale rutinemessig bruk av en AII-blokker hos pasienter med kronisk hjertesvikt og ivaretatt LVEF. En annen studie med AII-blokker for denne typen av kronisk hjertesvikt, I-preserved, som sammenligner placebo med irbesartan, pågår i disse dager og vil gi ytterligere svar på dette spørsmålet.

Til slutt synes det mer og mer klart i kardiovaskulær medisin at det for legemidler ikke alltid kan forventes en klasseeffekt og at dosering er viktig. Candesartan og valsartan (måldoser henholdsvis 32mg en gang daglig og 160 mg to ganger daglig) er de to AII-blokkerne med det beste dokumentasjonsgrunnlaget for kronisk hjertesvikt. Det er en stigende enighet om at losartandosen som er benyttet i ELITE-2 kan ha vært suboptimal. En ny studie, HEAAL, som sammenligner losartan 50mg en gang daglig med losartan 100mg en gang daglig hos pasienter med lav LVEF intolerante for ACE-hemmer, vil se nærmere på dette spørsmålet.

Preparatomtaler

• Atacand®
• Atacand® Plus

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.