http://www.astrazeneca.no/index.asp?context=35&document=292
|
|
Siden ble skrevet ut fra http://www.astrazeneca.no/index.asp?context=35&document=292 |
Pia Munkholm, MD, MSCI, Hvidovre Hospital, University of Copenhagen. 01.12.2000
Prognose
Den optimale dosis af Remicade(infliximab) infusion er 5mg/kg ved mb. Crohn. Fra Targan's studie (1) ved akut Crohn og Present's studie ved fistulerende CD (2), opnåede man remisionsrater på ca. 50-60%. Patienterne relapser imidlertid. Vedligeholdelsesbehandling er undersøgt(3) efter 1. Remicade-remission var opnået på 73 patienter med initial 5 eller 10 eller 20mg/kg. Ved infusion af 10mg/kg hver 8. uge herefter holdt remissionsraten sig på 55% vs. 15% i placebo armen.
Børn opnår samme remissionsrater som voksne CD patienter (4). I et arbejde fra Milwaukee (5), hvor 15 børn blev behandlet med en Remicade infusion 5mg/kg en gang bevaredes den opnåede CR hos 67% i 12 mdr efter infusionen på børn med sygdomsvarighed <2 år vs 0% hos CD > 2års sygdomsvarighed.
Det kunne tolkes derhen, at disse nye Biologiske Response Modifiers skal sætte ind som secondline drug. First line drug anbefales Entocort (Budesonid) til ileocecal Crohn(60%) og det mere bivirkningsfyldte prednisolon 1m/kg i aftrapning over 2-3 mdr til resten af localisationerne(40%). Ved 1. opståede fistel Crohn
 |
| Figur 1 |
Steroid dependens (fig1) opstår hos ca. 36% efter 1. prednisolon behandling undersøgt på en uselecteret CD cohorte N=196 i København (6). 44% opnår prolongeret response og 20% er non responders.
I NO-IBD, et dansk nationalt database register for Remicade behandling kunne 74% trappes ud af prednisolon behandlingen(7).
En dansk uselekteret kohorte af 373 CD patienter diagnosticeret fra 1962-87 blev fulgt i median 11.5 år.
 |
| Figur 2 |
Ved pattern recognition (fig 2) af sygdoms
aktivitetsforløbet ses at de 3 første år efter diagnosen er prediktive for de næste 5
efterfølgende år, p>0.0001. Dvs. at har man 3 initiale år efter diagnose med
aktivitet hvert år fortsætter dette aggressive forløb de næste 5 år. Fænotypiske
markører som alder, køn, sygdomslokalisation, x-tra intestinale manisfestationer havde
en negativ korrelation til dette sygdoms mønster, ligeledes betød behandlings
intervention med 5-asa og steroid samt kirurgiske resectioner ikke noget for
forløbet(neg. korrelation).
To hyposer kan fremsættes: enten er der tale om "inherency",
altså at patient har en genotypisk expression af fx TNF subpopulation, som er meget
aggressiv. Alternativt at man i 60'erne, 70' erne og 80'erne ikke har haft tilstrækkelig
potente/effektive behandlinger med korrekt timing i terapien (8,9). Det sidste bakkes op
af den ringe mucosa heling, man kender fra endoskopi med konventionel behandlinger.
 |
| Figur 3 |
 |
| Figur 4 |
Den danske nationale remicade database, NO-IBD (fig3), publiceres som abstract i Gut i
UGW 2000(7).
Alle danske CD patienter,99 i alt behandlet med infusion Rem,icade 0., 2. Og 6 uge, blev
inkluderet fra 1. Dec 1998-maj 2000. 1 patient fik cancer sigmoideum (men havde en stenose
i forvegen med cancer?), 1 døde af lungeembolier(autopsy viste krystaller fra morfin
opslemning hos en korttarmspatient som var blevet narkoman), 1 blev gravid under
behandlingen fødte et rask normalt barn. I øvrigt konkluderedes(fig3).
Forekomst af mortalitet og cancer blev undersøgt i en dansk populationsbaseret CD kohorte på 374 patienter og sammenlignet med en alders og kønsmatched baggrundsbefolkning (DDW 2000, abstract(11), fig 4) Der fandtes ingen overdødelighed sammenlignet med baggrundsbefolkningen (fig 4). 84 døde, heraf 20 af Crohn relateret årsager. Af de 20 døde 7(4 M/3K) p.ga. GI cancer colon cancer 4, tyndtarmscancer 3. 13 døde pga. postoperative komplikationer, hyppigst sepsis. Subpopulationer viste en overdødeligehed blandt patienter med sygdomsvarighed på 21-25 år.
Sammenlignede man andre årsager til død med baggrundsbefolkningen var der ingen forskel, Hjertekarsygdomme, lungesygdomme, suicidium, ulykker, cancer i andet end GI-kanalen.
RR= den relative risiko for cancer i GI-kanalen (ventrikel, tynd og tyktarm) var fra 1962-87: 1.1 non signifikant (2 ileocecal cancer + 1 rectum) . Så man på RR coloncancer : RR=1.1 og tyndtarm RR=50 (9). I opgørelse 1997 er der i alt 7 cancere: 4 i colon og 3 i tyndtarm. RR= 66 for tyndtarm (fig 5), men husk på at sikkerheds grænserne er store. Tyndtarmscancer er sjældne og vanskelige at detektere da patienten ofte er symptomfri.
 |
| Figur 5 |
 |
| Figur 6 |
Subpopulationer viser at tyndtarmscancer RR=4 ved sygdomsvarighed >10 år. Yderligere stigning af RR=8, 8 gange forøget risiko for tyndtarmscancer, hvis patienten aldrig er opereret (9, 10). Vi må derfor huske på, at kirurgi er en god udvej for patienten. Alternativt at anvende den cancer chemopreventive effekt af 5-asa hvis patienten ikke vil opereres.
I København operations raterne for Crohn ligså høje som colitis ulcerosa. Den
cumuleret sandsynlighed for colectomi er 20% for CD efter 25 år vs 30% for UC(10).
Konlusion: De Bioligiske Response Modifiers giver håb om at kunne bryde den
fænotypisk agressive sygdom forløb. Overvejelser om at bruge dem som "1. Line
drug" ved første fistel forekomst og agressivt sygdom forløb de 2 første år er
til debat. Synergi med azathioprin og Metotrexat ved CD skal undersøges i fremtiden. Der
er fundet "synergi" ved RA(reumatoid artritis).
Mortalitet og caner risiko svarer til den danske baggrundspopulation. Men subpopulationer ved tidlig død ses ved lang sygdomsvarighed 21-25 år . Caner risiko i tyndtarmen synes at være manifest stigende med RR fra 50 til 66 (nu 7 patienter ud af 374.