Fra laboratoriet til klinikken

Av Per Hellstrøm, Kliniken för Gastroenterologi och Hepatologi, Karolinska sjukhuset, Stockholm

Arkivartikkel fra Therapia medica nr.4, 1999

Tabell 1

Figur 1

Figur 2

Figur 3

Tabell 2

Figur 4

Figur 5

Tabell 3

Tabell 4

Figur 6

Figur 7

Gastrointestinale peptidhormoner er korte peptidkjeder som er transmittorer. De syntetiseres i spesialiserte celler som finnes i hele mage-tarmkanalen og som virker via endokrine, parakrine, neurokrine eller autokrine mekanismer.

Historikk
Bayliss og Starling (figur 1) beskrev i 1902 det første hormonet sekretin som en sirkulerende substans. Det utskilles i duodenum og øker sekresjonen av bikarbonat fra pankreas ved surgjøring av miljøet i duodenum. Denne første oppdagelsen har ført fram til vår erkjennelse av sirkulerende, kjemiske mediatorer i blodet som påvirker celler andre steder i kroppen, det vi i dag kaller hormoner. Først på 1970 og 80-tallet ble den grunnleggende biokjemiske strukturen for disse mediatorene klarlagt, ikke minst på grunn av den konsekvente forskningen som professor Viktor Mutt ved Karolinska institutet har holdt på med siden 1960-årene.

På den siste delen av 1950-tallet oppdaget Berson og Yalow radioimmunoassay (RIA) som i dag er den beste metoden til å måle meget lave og fysiologiske konsentrasjoner av de gastrointesinale peptidhormonene. Dette skapte muligheter for å måle meget små mengder gastrointestinale peptidhormoner på en spesifikk måte.

Sammen med den moderne cellebiologien har rekombinant DNA-teknologi bidratt til kunnskaper om hvordan gastrointestinale peptidhormoner syntetiseres, lagres, utskilles og utøver sine effekter. I 1990-årene har området gastrointestinale peptidhormoner fokusert på samspillet mellom peptidstruktur/funksjon for de reseptorene som er mål for de gastrointestinale peptidene.

Gastrointestinale peptidfamilier
Biokjemisk og molekylær teknikk har gjort det mulig å isolere og karakterisere en strøm av stadig flere nyoppdagede peptidhormoner. Strukturanalyse har ofte kunnet påvise betydelige biokjemiske likheter mellom de forskjellige peptidhormonene. Årsaken til denne likheten i struktur er usikker. Trolig har de peptidformene som er like hverandre oppstått ved parallelle spaltninger av peptider fra et felles ”moder-gen”. Etter syntesen kan således peptider fra den samme genfamilien divergere med ulike karakteristika når det gjelder funksjon og struktur. De gastrointestinale peptidhormonene med strukturelle likheter har man gruppert i hormonfamilier i tabell I.

Gastrointestinale peptidhormoner syntetiseres og lagres i spesialiserte celler som vi finner i hele mage-tarmkanalen. Syntesen og utskillelsen av peptidhormonene omfatter flere trinn og dette skjer i spesielle dele av endokrine celler i mage-tarmkanalen (figur 2).

De gastrointestinale peptidenes funksjoner
Den økte strøm av nye identifiserte peptidhormoner har ført til et nytt dilemma. I stedet for at biologiske funksjoner har søkt nye mediatorsubstanser, har utviklingen ført til at substansene nå søker spesifikke funksjoner. Farmakologisk teknikk har gjort det enklere å tyde de biologiske funksjonene til de gastrointestinale peptidhormonene (tabell I).
De gastrointestinale peptidhormonene kan virke som kjemiske mediatorer mellom ulike celler. Signalisering og kommunikasjon mellom celler ved hjelp av peptidhormoner skjer på tre forskjellige måter: endokrint, neurokrint/parakrint og autokrint (figur 2).

Noen av våre gastrointestinale peptidhormoner virker hovedsakelig som endokrine substanser (hormoner, f.eks. gastrin), som har effekt på målceller andre steder i kroppen. Andre peptider kan derimot gi en effekt på nærliggende celler (f.eks. takykiner, som sustans P) eller via alle tre veier for kommunikasjon (f.eks. somatostatin).

Reseptorer for peptidhormoner og celleaktivering
De gastrointestinale peptidhormonene skaper biologiske effekter ved at de binder seg til og aktiviserer reseptorer på ulike målcellers overflater. Peptidhormonene aktiviserer ofte G-proteinkoplede reseptorer med heptahelixform.
Ved analyse av struktur og funksjonsrelasjonen har man oppdaget at visse nøkkelkomponenter hos disse reseptorene er spesifikke for identifiseringen av en ligand, dens binding til G-proteinet og til sist den intracellulære fosforyleringen. Via aktivering av proteinkinaser fører denne fram til et biologisk svar (figur 4).

I dag har man klonet og klassifisert reseptorene for flere gastrointestinale peptidhormoner (tabell II). Hver enkelt type reseptorer kan ofte deles opp i undergrupper. På denne måten har man delt inn kolecystokininreseptorer i CCK-a og CCFk-b typer. Likeledes reseptorer for substans P og neurokinin A og neurokinin B i NK-1, NK-2 og NK-3-reseptorer. Somatostatin har fem forskjellige undergrupper av reseptorer. Andre peptidhormoner, f.eks. GLP-1, har bare en kjent reseptor.

Når peptidhormonet binder seg til og aktiviserer sin reseptor, blir en serie mekanismer stimulert, og dette fører til en spesifikk biologisk effekt (figur 5).

Gastrointestinale peptidhormoner i klinikken
Man har lenge visst at gastrointestinale peptidhormoner har en vesentlig betydning for regulering av flere fysiologiske funksjoner i mage-tarmkanalen. Dette ser man spesielt ved de symptomene som de endokrine svulstene i pankreas forårsaker. Disse skaper enorme mengder mediatorer som ofte utskilles ved måltider. I slike situasjoner blir det kliniske syndromet ofte tydelig.

Etter hvert som man har kartlagt de biologiske effektene av gastrointestinale peptidhormoner, har man forstått at transmittorene kan brukes i diagnostikk og behandling.

Gastrointestinale hormoner som diagnostiske hjelpemidler
Forhøyede serumnivåer av flere gastrointestinale peptider, tatt fastende, kan være til nytte når det gjelder endokrine tumores i pankreas og karsinoidsvulster. Dette gjelder spesielt gastrin, insulin, vasoaktiv intestinal peptid, pankreaspeptid, glukagon, somatostatin, neurotensin, neurokinin A/neuropeptid K, substans P og pankreastatin.
Gastrointestinale peptider kan også brukes diagnostisk ved provokasjonstester. Disse finnes i tabell III.

Gastrointestinale peptidhormoner og sykdom
Svulstsykdommer
Endokrine tumores er årsak til de mest åpenbare sykdommene hvor de gastrointestinale peptidene spiller en betydelig rolle i det kliniske bildet. Disse sjeldne svulstene danner og utskiller store mengder peptidhormoner som gir et klinisk bilde av et spesifikt syndrom (Zollinger-Ellisons syndrom), insulinom, vipom (Verner-Morrisons syndrom), glukagenom og somatostatinom (tabell IV).

Forskjellige typer ikke-endokrine tumores kan også produsere peptidhormoner. Man kan også påvise reseptorer for forskjellige gastrointestinale peptidhormoner både ved malignitet i mage-tarmkanalen (ventrikkel, pankreas, kolon) og malignitet andre steder i kroppen (mamma, prostata CNS). Man har også vist at mange gastrointestinale peptider (gastrin, CCK, bombesin, somatostatin) kan være vekststimulerende eller veksthemmende faktorer (autokrint eller endokrint) for ulike tumores (figur 6).

Ulcussykdom
Det er fastslått at Helicobacter pylori er et etiologisk agens for magesårsykdommen. Molekylære og biologiske studier har vist at bakterien kan indusere hypergastrinemi ved å minske innholdet av somatostatin i D-cellene i ventrikkelens antrumdel, som produserer somatostatin. Man mener at denne endrede hormonbalansen har betydning for dannelse av magesår. Somatostatinets naturlige hemning av gastrinsekresjonen blir borte og syresekresjonen øker (”the gastric link”). Dette vil i sin tur utløse metaplastiske endringer av slimhinnen i ventrikkel og duodenum, og dette fører til at H. pylori trives godt. På denne måten oppstår det en vond sirkel.

Spiseforstyrrelser
Det er blitt foreslått at CCK og GLP-1 er faktorer som regulerer følelsen av metthet, trolig ved å hemme ventrikkeltømmingen, men også via CNS-effekter. Det er også antydet at en årsak til bulimi og anoreksi kan ha en sammenheng med regulering av CCK. Nye teorier har lansert GLP-1 som et sultdempende hormonsignal fra mage-tarmkanalen.

Neuroimmunoendokrinologi
Nye studier har vist at flere typer immunkompetente celler uttrykker reseptorer for peptidhormoner, f.eks. VIP og somatostatin. Foreløpig er det uklart hvordan disse peptidene kan modulere immunologiske svar.

Terapeutiske indikasjoner for gastrointestinale hormoner
Kartleggingen av de gastrointestinale peptidhormonenes fysiologiske effekter har ført til en utvikling av substanser med tanke på behandling av sykdom.

Det er flere begrensninger for å bruke disse kroppsegne peptidene som legemidler. Hovedsakelig er dette forbundet med de farmakokinetiske egenskapene hos peptidmolekylene, f.eks.: Kort halveringstid på grunn av høy clearence og hurtig nedbryting lav biotilgjengelighet ved oralt inntak Parenteral administrering er oftest nødvendig

Kjennskapet til molekylstrukturen for peptidhormonene og deres reseptorer har vært forløper for utviklingen av peptider som virker som agonister og antagonister med et terapeutisk potensiale. Den første peptidagonist som har fått en utbredt klinisk bruk er somatostatinanalogen Oktreotid (figur 7). Den er bygd opp av de åtte sentrale og biologisk aktive aminosyrene i somatostatinmolekylet som bindes til reseptorene og hemmer utløsning av mediatorer fra neuroendokrine celler.

Oktreotid brukes i stor utstrekning ved vanskelige gastrointestinale tilstander, f.eks. karsinoidsyndrom og sekretorisk diaré. De siste årene har substansen blitt brukt som hemostase ved blødning fra øsofagusvaricer (tabell V).
Nylig er det blitt utviklet en potent og selektiv CCK-reseptorantagonist (loxiglumid). For tiden pågår humanstudier for å vurdere substansens effektivitet ved flere sykdommer, blant annet ved funksjonell dyspepsi.

Sammenfatning
Peptidhormonene deltar i et flertall fysiologiske funksjoner i mage-tarmkanalen, så som matinntak, fordøyelse og absorpsjon av næringsmidler, gastrointestinal motilitet, eksokrin og endokrin sekresjon i mage-tarmkanalen og pankreas, samt gastrointestinal cellevekst og proliferasjon. I de seneste årene har man sett at flere gastrointestinale peptider kan ha et terpeutisk potensiale på grunn av sine basale fysiologiske egenskaper. De er nå under utvikling og man har oppdaget at peptider kan brukes som terapeutiske hjelpemidler i klinikken (tabell VI).

Vår stadig økte kunnskap om de gastrointestinale peptidhormonene har vist oss hvorledes de er involvert i flere gastrointestinale sykdommers patofysiologi. De kan også brukes i diagnostikken og ved behandling av forskjellige sykdommer. Referanser kan fås ved henvendelse til AstraZeneca AS.

Nøkkelord i denne artikkelen: Klikk på et nøkkelord for å finne mer informasjon

Publisert 19.08.1999

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.