Cancer og mortalitet ved Crohns sykdom

Pia Munkholm, MD, MSCI, Hvidovre Hospital, University of Copenhagen. 01.12.2000

Fokus på ny medisinsk behandling Infliximab^®, Remicade^® (anti-TNF-alfa)

Prognose
Den optimale dosis af Remicade(infliximab) infusion er 5mg/kg ved mb. Crohn. Fra Targan's studie (1) ved akut Crohn og Present's studie ved fistulerende CD (2), opnåede man remisionsrater på ca. 50-60%. Patienterne relapser imidlertid. Vedligeholdelsesbehandling er undersøgt(3) efter 1. Remicade-remission var opnået på 73 patienter med initial 5 eller 10 eller 20mg/kg. Ved infusion af 10mg/kg hver 8. uge herefter holdt remissionsraten sig på 55% vs. 15% i placebo armen.

Børn opnår samme remissionsrater som voksne CD patienter (4). I et arbejde fra Milwaukee (5), hvor 15 børn blev behandlet med en Remicade infusion 5mg/kg en gang bevaredes den opnåede CR hos 67% i 12 mdr efter infusionen på børn med sygdomsvarighed <2 år vs 0% hos CD > 2års sygdomsvarighed.

Det kunne tolkes derhen, at disse nye Biologiske Response Modifiers skal sætte ind som secondline drug. First line drug anbefales Entocort (Budesonid) til ileocecal Crohn(60%) og det mere bivirkningsfyldte prednisolon 1m/kg i aftrapning over 2-3 mdr til resten af localisationerne(40%). Ved 1. opståede fistel Crohn

Figur 1

Steroid dependens (fig1) opstår hos ca. 36% efter 1. prednisolon behandling undersøgt på en uselecteret CD cohorte N=196 i København (6). 44% opnår prolongeret response og 20% er non responders.

I NO-IBD, et dansk nationalt database register for Remicade behandling kunne 74% trappes ud af prednisolon behandlingen(7).

En dansk uselekteret kohorte af 373 CD patienter diagnosticeret fra 1962-87 blev fulgt i median 11.5 år.

Figur 2

Ved pattern recognition (fig 2) af sygdoms aktivitetsforløbet ses at de 3 første år efter diagnosen er prediktive for de næste 5 efterfølgende år, p>0.0001. Dvs. at har man 3 initiale år efter diagnose med aktivitet hvert år fortsætter dette aggressive forløb de næste 5 år. Fænotypiske markører som alder, køn, sygdomslokalisation, x-tra intestinale manisfestationer havde en negativ korrelation til dette sygdoms mønster, ligeledes betød behandlings intervention med 5-asa og steroid samt kirurgiske resectioner ikke noget for forløbet(neg. korrelation).
To hyposer kan fremsættes: enten er der tale om "inherency", altså at patient har en genotypisk expression af fx TNF subpopulation, som er meget aggressiv. Alternativt at man i 60'erne, 70' erne og 80'erne ikke har haft tilstrækkelig potente/effektive behandlinger med korrekt timing i terapien (8,9). Det sidste bakkes op af den ringe mucosa heling, man kender fra endoskopi med konventionel behandlinger.

Figur 3

Figur 4

Den danske nationale remicade database, NO-IBD (fig3), publiceres som abstract i Gut i UGW 2000(7).
Alle danske CD patienter,99 i alt behandlet med infusion Rem,icade 0., 2. Og 6 uge, blev inkluderet fra 1. Dec 1998-maj 2000. 1 patient fik cancer sigmoideum (men havde en stenose i forvegen med cancer?), 1 døde af lungeembolier(autopsy viste krystaller fra morfin opslemning hos en korttarmspatient som var blevet narkoman), 1 blev gravid under behandlingen fødte et rask normalt barn. I øvrigt konkluderedes(fig3).

Forekomst af mortalitet og cancer blev undersøgt i en dansk populationsbaseret CD kohorte på 374 patienter og sammenlignet med en alders og kønsmatched baggrundsbefolkning (DDW 2000, abstract(11), fig 4) Der fandtes ingen overdødelighed sammenlignet med baggrundsbefolkningen (fig 4). 84 døde, heraf 20 af Crohn relateret årsager. Af de 20 døde 7(4 M/3K) p.ga. GI cancer colon cancer 4, tyndtarmscancer 3. 13 døde pga. postoperative komplikationer, hyppigst sepsis. Subpopulationer viste en overdødeligehed blandt patienter med sygdomsvarighed på 21-25 år.

Sammenlignede man andre årsager til død med baggrundsbefolkningen var der ingen forskel, Hjertekarsygdomme, lungesygdomme, suicidium, ulykker, cancer i andet end GI-kanalen.

RR= den relative risiko for cancer i GI-kanalen (ventrikel, tynd og tyktarm) var fra 1962-87: 1.1 non signifikant (2 ileocecal cancer + 1 rectum) . Så man på RR coloncancer : RR=1.1 og tyndtarm RR=50 (9). I opgørelse 1997 er der i alt 7 cancere: 4 i colon og 3 i tyndtarm. RR= 66 for tyndtarm (fig 5), men husk på at sikkerheds grænserne er store. Tyndtarmscancer er sjældne og vanskelige at detektere da patienten ofte er symptomfri.

Figur 5

Figur 6

Subpopulationer viser at tyndtarmscancer RR=4 ved sygdomsvarighed >10 år. Yderligere stigning af RR=8, 8 gange forøget risiko for tyndtarmscancer, hvis patienten aldrig er opereret (9, 10). Vi må derfor huske på, at kirurgi er en god udvej for patienten. Alternativt at anvende den cancer chemopreventive effekt af 5-asa hvis patienten ikke vil opereres.

I København operations raterne for Crohn ligså høje som colitis ulcerosa. Den cumuleret sandsynlighed for colectomi er 20% for CD efter 25 år vs 30% for UC(10).
Konlusion: De Bioligiske Response Modifiers giver håb om at kunne bryde den fænotypisk agressive sygdom forløb. Overvejelser om at bruge dem som "1. Line drug" ved første fistel forekomst og agressivt sygdom forløb de 2 første år er til debat. Synergi med azathioprin og Metotrexat ved CD skal undersøges i fremtiden. Der er fundet "synergi" ved RA(reumatoid artritis).

Mortalitet og caner risiko svarer til den danske baggrundspopulation. Men subpopulationer ved tidlig død ses ved lang sygdomsvarighed 21-25 år . Caner risiko i tyndtarmen synes at være manifest stigende med RR fra 50 til 66 (nu 7 patienter ud af 374.

Referencer:

1. Targan S et al. N Engl J Med 1997; 337:1029-35.
2. Present D et al. N Engl J Med 1999; 340:1398-1406.
3. Rutgeerts P et al Gastroenterology 1999; 117:761-9.
4. Braegger C et al Gastroenterology 1999; abstract.
5. Kutgathasan et al Gastroenterology 2000; abstract.
6. Munkholm P et al Gut 1994; 35:360-2.
7. Riis L et al Gut 2000; abstract.
8. Munkholm P et al Scand J Gastroenterol 1995; 30:699-706.
9. Munkholm P et al Gastroenterology 1993; 105:1716-23.
10. Munkholm P. Dan Med Bull 1997; disputats.
    Jess T et al Gastroenterology 2000; abstract

• Entocort^® preparatomtale
• Besøk www.ibd.no, et nettsted om tarmsykdom utarbeidet av AstraZeneca AS i samarbeid med ledende norske gastroenterologer og Landsforeningen mot Fordøyelsessykdommer.

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.