Esomeprazol - exempel på modern svensk läkemedelsutveckling

En molekyl som innehåller en asymmetrisk atom, oftast en kol- eller en svavelatom - som binder fyra sinsemellan olika grupper, kan förekomma i två olika tredimensionella former, s.k. optiska isomerer. I vår dagliga terapiarsenal är många läkemedel såsom omeprazol, metoprolol, atenolol och ibuprofen racemiska blandningar, dvs innehåller lika delar av de två optiska isomererna. De kemiska strukturerna för dessa isomerer är varandras spegelbilder men för övrigt är de identiska. Lättast illustreras förhållandet med händerna, vänster- och högerhanden, som är lika men är varandras spegelbilder. Enligt en internationell konvention bygger vår nuvarande nomenklatur på hur de grupper som binder till den asymmetriska atomen är ordnade i rymden. Den ena isomeren betecknas S och den andra R.

I biologiska system är vanligen den ena isomeren aktiv medan den andra är inaktiv. Detta beror på att receptorer och bindningsställen på jonkanaler och enzymer är resultat av stereoselektiva biologiska synteser och endast känner igen en av de optiska isomererna. Återigen kan liknelsen med höger- och vänsterhanden illustrera förhållandet. Endast en handske – den högra – passar högerhanden. En racemisk blandning innehåller därför vanligen 50 % aktiv och 50 % inaktiv substans. Ofta kan det vara mycket svårt och alltför kostsamt att framställa enskilda isomerer av ett läkemedel. Moderna syntesmetoder har dock gjort det möjligt att i stor skala producera de rena isomererna. Det är mot denna bakgrund man skall se myndigheternas riktlinjer att idag utveckla läkemedel som endast innehåller den aktiva isomeren. Det är därför numera vanligt att racemiska läkemedel vidareutvecklas såsom enskilda isomerer¹.

Fig. 1. Omeprazols verkningsmekanism. Isomererna tas upp och ansamlas i parietalcellens sura sekretkanaler, där de båda omvandlas till sulfenamid, som hämmar protonpumpen.

Omeprazol innehåller en asymmetrisk svavelatom och är således en racemisk blandning av 50 % S- och 50 % R-isomer (Fig.1). På 80-talet kunde man med kromatografisk separation producera milligrammängder av isomererna av omeprazol. När de två isomerernas effekter på parietalcellens syrasekretion testades in vitro och jämfördes med omeprazol visade det sig att de två isomererna och omeprazol hade identiska doseffektsamband (Fig. 2) ². Med kännedom om omeprazols verkningsmekanism var detta ett förväntat resultat. Isomererna har nämligen samma fysikaliskt-kemiska egenskaper och i parietalcellens sura miljö omvandlas båda via en icke-enzymatisk process, till samma molekyl (sulfenamid) som specifikt hämmar protonpumpen, H+, K+-ATP-aset i parietalcellen (Fig. 1). Upptag och omvandling sker lika fort för de båda isomererna. Omeprazol eller rättare sagt dess två isomerer, är alltså att betrakta som prodrugs som omvandlas till aktiv hämmare först i parietalcellens sura miljö. Därmed såg man vid den tidpunkten vare sig tekniska möjligheter eller terapeutiska vinster med att specifikt utveckla någon av isomererna till ett läkemedel.

Fig. 2. Hämning av histaminstimulerad syraproduktion i isolerade magkörtlar från kanin2.

I början av 90-talet utvecklades en preparativ kromatografisk metod som gav grammängder av de rena isomererna³, vilka därmed kunde testas in vivo på råtta. Dessa försök ingick i en serie tester av 100-tals nya molekyler i ett projekt med målsättningen att finna en syrasekretionshämmare med förbättrade egenskaper jämfört med omeprazol. Man fann nu en överraskande potensskillnad mellan de två isomererna efter peroral dosering. Mest potent var R-omeprazol. Förklaringen låg i att kinetiken för isomererna var olika i det att ytan under plasmakoncentrationskurvan, AUC och biotillgängligheten för R-omeprazol var ungefär 50 % högre än för S-omeprazol. R-omeprazol uppfyllde därmed projektets målsättning⁴. Kunde motsvarande skillnad finnas hos människa?

Fig. 3A. Plasmakoncentration avsatt mot tid efter dos.

Den första humanstudien i början på 90-talet avsåg därför att studera om de skillnader i plasmanivåer och därmed effekt som man funnit i studierna på råtta också förelåg hos människa⁵. Även i dessa försök fann man avsevärda skillnader i AUC mellan omeprazol och de enskilda isomererna men i motsats till råtta var det S-isomeren som gav störst AUC (Fig. 3a). Skillnaden var femfaldig jämfört med R-omeprazol och en fördubbling jämfört med omeprazol. Effekten på syrasekretionen korrelerade väl till AUC och S-omeprazol gav således signifikant bättre hämning än både omeprazol och R-omeprazol (Fig. 3b). Därmed var den ursprungliga målsättningen uppfylld även på människa, fast till skillnad från råtta nu med S-isomeren. Vad som händer på parietalcellsnivå återspeglas i att man får samma dosresponsförhållanden för de enskilda isomererna och för omeprazol om AUC för respektive substans avsätts mot hämningsgraden (Fig. 3c).

Fig. 3B. Hämning (%) av pentagastrinstimulerad syrasekretion.

Fig. 3C. Hämning (%) avsatt mot ytan under plasmakoncentrationskurvan (AUC). Individuella värden. (Efter Andersson T et al5).

I mitten av 90-talet utvecklades en revolutionerande metod, som möjliggjorde stereoselektiv syntes av S-omeprazol⁶. Därmed öppnades möjligheten att utveckla S-isomeren till läkemedel.

När omeprazol introducerades mot slutet av 80-talet fanns fortfarande stor osäkerhet vad gäller oönskade effekter av långvarig, potent syrasekretionshämning. Idag har vi erfarenhet av mer än 10 års kontinuerlig behandling med omeprazol och inga allvarliga biverkningar har identifierats. Beträffande S-omeprazol kunde vi därför försöka identifiera den dos som gav oss ett AUC på människa med optimal syrasekretionshämmande effekt i nära nog samtliga individer. Som "surrogat" variabel i de initiala dostitreringsstudierna valdes därför tid över dygnet med ett intragastriskt pH över 4. Det är känt att läkning av esofagit korrelerar nära nog linjärt med denna parameter (Fig. 4) ⁷.

Fig. 4. Metabolism av omeprazols isomerer i isolerade levermikrosomer från människa2.

I de två första studierna jämfördes 20 mg och 40 mg S-omeprazol, som nu av WHO fått namnet esomeprazol, med motsvarande doser av omeprazol. Resultatet av första studien visade att både 20 mg och 40 mg esomeprazol gav högre AUC och längre tid över dygnet med pH över 4 än 20 mg omeprazol. Med 40 mg esomeprazol ökade AUC femfalt och tiden med pH över 4 med cirka 60 % jämfört med 20 mg omeprazol⁸. Andra studien visade att 40 mg esomeprazol gav signifikant bättre effekt än 40 mg omeprazol⁹.

I senare försöksserier har 40 mg esomeprazol jämförts med 30 mg lanzoprazol¹⁰, 40 mg pantoprazol,¹¹ och 20 mg rabeprazol¹², dvs i Sverige godkända doser av andra PPIs. I samtliga försöksserier har esomeprazol 40 mg resulterat i signifikant längre tid med pH över 4 än jämförelsesubstansen i registrerade doser.

Förklaringen till skillnaderna mellan esomeprazol och R-omeprazol vad gäller biotillgänglighet och effekt har man fått i studier av isomerernas metabolism. Modern teknik gör det i dag möjligt att studera metabolismvägarna med hjälp av isolerade levermikrosomer från människa. Sådana försök har visat att både S- och R-omeprazol metaboliseras via de två P450 isoenzymerna 2C19 och 3A4 men medan S-omeprazol till ¾-delar metaboliseras vid 2C19 och till ¼-del via 3A4, metaboliseras R-omeprazol i det närmaste helt via 2C19. Clearance för S-omeprazol är också signifikant lägre än för R-omeprazol vilket förklarar skillnaderna i biotillgänglighet (Fig. 5).

Fig. 5. Samband mellan läkning av refluxesofagit och tid med intragastriskt pH>4. Metaanalys, Bell et al7.

Mot denna bakgrund var det naturligtvis intressant att jämföra farmakokinetiken hos s.k. snabba och långsamma metaboliserare. De senare, som utgör cirka 3 % av befolkningen i västerlandet och cirka 15 % av befolkningen i Asien saknar nämligen isoformen 2C19^{13, 14}. I dessa studier fann vi att plasmanivåerna för esomeprazol hos långsamma metaboliserare till skillnad från snabba metaboliserare var lägre än för R-omeprazol och därmed också lägre än för omeprazol. Esomeprazol ger därmed en signifikant mindre skillnad mellan snabba och långsamma metaboliserare än omeprazol. I analogi med detta kan vi nu också förstå varför R-omeprazol visade den högsta biotillgängligheten på råtta. Råtta liksom långsamma metaboliserare saknar nämligen leverenzymet 2C19.

Sammanfattning

Omeprazol är en racemisk blandning och vi fann oväntat att S-isomeren (esomeprazol) på människa hade högre biotillgänglighet och bättre potens efter oral dosering än R-isomeren (och omeprazol). Förklaringen låg i skillnader i metabolismen av de två isomererna. Clearance av S-isomeren var signifikant lägre än för R-isomeren.

Metaanalys av en rad läkningsstudier av refluxesofagit har visat ett nära nog linjärt samband mellan läkning och den tid behandlingen höjt intragastriskt pH över 4. Genom att använda denna ”surrogat" variabel har 40 mg esomeprazol identifierats som den dos som bör ge optimal läkning av refluxesofagit.

Tio års forskningsinsatser har resulterat i framtagningen av esomeprazol, som genom sin effektivitet bör förbättra behandlingen av syrarelaterade sjukdomar till gagn för patient och sjukvård.

Synopsis

Several drugs are racemic mixtures of their S- and R-isomeres. Since most oftenly only one of the two isomeres is biologically active and modern chemistry have made it possible to produce the pure forms in large scale, it has become common that drugs are further developed and documented as pure isomeres, so-called chiral switch.

Omeprazole is a racemic mixture but in contrast to above both isomeres are equally active as inhibitors of gastric acid secretion. However, the metabolism of the two isomeres differ and the S-isomere has a significantly higher bioavailability and oral potency than the R-isomere (and omeprazole). The development of the S-isomere (esomeprazole) rests on this difference in metabolism. A comparison of esomeprazole 40 mg with standard doses of other PPIs indicate a better control of intragastric acidity which should be translated in benificial clinical outcomes.

Referanser

1. Tucker GT. Chiral switches. The Lancet 2000; 355:1085-87.
2. Cabero J. (Skall publiceras).
3. Lindberg PL, von Unge S. Patent:WO 9427988, US 5714504.
4. Andersson, K. (Skall publiceras).
5. Andersson T, Bredberg E, Sunzel M, Antonsson M, Weidolf L. Pharmacokinetics and effect on gastric acid secretion & caffeine metabolism of omeprazole and its two enantiomeres, S-omeprazole and R-omeprazole. (Manuscript).
6. Cotton H, Elebring T, Larsson M, Li L, Sörensen H, von Unge S. Tetrahedron: Asymmetry 2000;11:3819-25.
7. Bell NJV, Burget D, Howden CW, Wilkinson J, Hunt RH . Appropriate acid suppression for the Management of Gastro-Oesophageal Reflux Disease. Digestion 1995; 51(suppl. 1):59-67.
8. Lind T et al. Esomeprazole provides improved acid control vs. omeprazole in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14:861-67.
9. Röhss K, Lundin C, Rydholm H, Nyman L. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than omeprazole 40 mg. Am J Gastroenterol 2000; 95 (9):2432, Abstract 75.
10. Thomson ABR, Claar-Nilsson C, Hasselgren G, Niazi M, Röhss K, Nyman L. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than lanzoprazole 30 mg during single and repeated administration. Gut 2000; 47 (Suppl III): A63.
11. Wilder SC. Esomeprazole (E) 40 mg provides more effective acid control than pantoprozole (P) 40 mg. Gastroenterology 2000; 118:A22.
12. Röhss K, Lundin C, Rydholm H, Nyman L. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than omeprazole 40 mg. Gut 2000; 47 (Suppl. III):A63.
13. Andersson T, Regårdh CG, Lou YC, Zhang Y, Dahl ML, Bertilsson L. Polymorphic hydroxylation of S-mephenytoin and omeprazole metabolism in Caucasian and Chinese subjects. Pharmacogenetics 1992; 2:25-31.
14. Chang M, Tybring G, Dahl ML, Götharsson E, Sagar M, Seensalu R et al. Interphenotype differences in disposition and effect on gastrin levels of omeprazole - suitability of omeprazole as a probe for CYP2C19. Br J Clin Pharmacol 1995; 39: 511-18

Preparatomtale Nexium^®(esomeprazol)

Refusjon: ICPC D84, ICD K21: Gastroøsofageal reflukssykdom. Vilkår: 12: Behandlingen skal være instituert av spesialist i indremedisin, kirurgi, øre-nese-halssykdommer eller pediatri, eller på tilsvarende spesialavdeling eller spesialpoliklinikk i sykehus. Ved senere forskrivning av annen lege skal vedkommende lege føre opp på resepten hvilken institusjon/spesialist som har initiert behandlingen. 13: Hos pasienter med langvarige, betydelige symptomer med endoskopisk verifisert refluksøsofagitt eller påvist patologisk refluks ved 24-timers pH-måling. 127: Lansoprazol, omeprazol eller pantoprazol skal prøves først. Forskrivning av andre syrepumpehemmende midler kan bare initieres når minst ett av følgende vilkår er oppfylt. Årsaken skal dokumenteres i journalen: - Optimalisert behandling med enten lansoprazol, omeprazol eller pantoprazol er forsøkt i minst 4 uker uten tilfredsstillende effekt. - Andre tungtveiende medisinske grunner tilsier at verken lansoprazol, omeprazol eller pantoprazol kan benyttes.

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.