Alzheimers sykdom - Kjente og mulige årsaker

Av Dr. C.G.Gottfries, Inst. för klinisk neurovetenskap, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Mölndal
Arkivartikkel fra Therapia Medica nr. 2, 1998

Demens bør ses på som et resultat av flere samvirkende risikofaktorer som påvirker hjernen i lang tid. Man regner med at 60% av alle pasienter med demenssykdom har Alzheimers sykdom eller senil demens av alzheimertype.

De eneste kjente årsakene til demens av alzheimertype er genetiske forstyrrelser som er relativt sjeldne. For de fleste alzheimerpasientene regner man med at en kombinasjon av risikofaktorer, f.eks. alder, Downs syndrom, hodetraume og eksposisjon for metaller kan ha utløst sykdommen.

Innledning

Det er velkjent at menneskets hjerne har en stor reservekapasitet og at kognitive funksjoner kan beholdes selv i høy alder. Selv om man finner tegn på tilbakedannelse av hjernen allerede i 60 års alder, kan hjernen kompensere denne i flere decennier. Når de kognitive intellektuelle funksjonene svikter, sier man at pasienten er i en demenstilstand.

Kriteriene for demenssykdom er først og fremst en erindringsforstyrrelse. Nedsatt evne for abstrakt tenkning, nedsatt dømmekraft, vanskeligheter med praktiske gjøremål og personlighetsendring er symptomer som understøtter diagnosen demens. Forstyrrelser skal være så alvorlige at de gir betydelige hindringer i arbeid og sosiale aktiviteter. Tilfeldige konfusjonstilstander, som også omfatter kognitiv svikt regnes ikke for demens.

Figur 1. Risikofaktorer for kognitiv funksjonsnedsettelse.

Funksjonsnedsettelsen skal være kronisk.
Demens bør ses på som et resultat av flere samvirkende risikofaktorer som påvirker hjernen i lengre tid (figur 1). Den normale aldringen innebærer en avtagende mental kapasitet. Denne prosessen går ganske langsomt mellom 60 og 80 år, men øker deretter. Etter 95 år går det ganske fort nedover bakke. Individuelle forskjeller kan imidlertid være store. Som figuren viser kan til og med 95-105-åringer være ganske kvikke mentalt. Dette ble blant annet vist i Kungsholmstudien i Stockholm (1).

Foruten den normale aldersprosessen er det også andre risikofaktorer som kan bidra til at det utvikles demens. Slike viktige faktorer er neurodegenerative sykdommer, vaskulære forstyrrelser, genetiske faktorer (genetisk sårbarhet), mangel på viktige næringsmidler, autoimmune prosesser, traumer, toksiske faktorer og stress. Hvis man finner flere av disse risikofaktorene hos samme individ, er det en klar risiko for utvikling av demens.

Forskjellige typer av demenssykdom

Til tross for at man antar at årsaken til demens er multifaktoriell, forsøker man å inndele demenssykdommene i kliniske grupper. En gruppe utgjøres av de demensene som man mener beror på en primær degenerasjon i hjernen. Dette er den kvantitativt viktigste formen. Alzheimers sykdom er en slik demensform. Det finnes også frontal-temporallapp-demenser (FTD), som faller inn under de primærdegenerative demensene. Picks sykdom er en slik demens.

Sekundære demenser har som årsak sykdom utenfor hjernevevet, men som likevel berører hjernens funksjon. Den kvantitativt viktiste gruppen her er vaskulær demens (VAD). Årsaken til dette er en nedsettelse av hjernens gjennomblødning. Det kan være infarkter, men også mer generelle sykdommer i små kar. Det finnes også en blandingsgruppe av sekundære demenser. Her skyldes den kognitive reduksjonen faktorer som traumatisk hjerneskade, infeksjon, tumores og autoimmun sykdom.

Alzheimers sykdom

Psykiateren Alois Alzheimer beskrev en sykdom i begynnelsen av sekelet som rammet mennesker i presenil alder, dvs. før 65-års alder. Den bærer i ettertid hans navn. Den kjennetegnes av en tydelig forstyrrelse i hukommelsen, andre kognitive forstyrrelser og endringer i personligheten som førte til en for tidlig død. Alzheimer beskrev også senile plaque og fibrillfenomener ved post mortem-undersøkelser av hjernevev fra disse pasientene som han mente var karakteristisk for sykdommen. I mange år oppfattet man denne presenile demens, Alzheimers sykdom (AD), som en sjelden sykdom. På 1970-tallet ble det vist at pasienter med denne demens som begynte ved 65-års alder eller senere, såkalt senil demens, også hadde senile plaque og fibrillfenomener i hjernen. Man endret da navnet senil demens til senil demens av Alzheimers type (SDAT). I den videre forskningen av disse sykdommene slo man sammen den lille gruppen AD med den vesentlig større gruppen SDAT til AD/SDAT (figur 2).

Figur 2. AD/SDAT er åpenbart en heterogen sykdom. Mulige subgrupper er angitt på figuren. AD = Alzheimers sykdom med tidlig debut. SDAT = Senil demens av Alzheimers type.

I USA fant man at ca. fire millioner mennsker led av denne sykdommen som da ble kalt århundrets sykdom. Sammenslåingen av AD og SDAT er trolig ikke helt vel begrunnet rent vitenskapelig sett, men det førte til at allmennheten, helsetjenesten og forskere fikk øynene opp for omfanget av sykdommen. AD-gruppen, som i blant betegnes ren AD, må oppfattes som en homogen gruppe. SDAT-gruppen er heterogen og subgrupper som LEWY bodydemens, demens som er sekundær til skade på den hvite substansen eller mangel på viktige næringsstoffer, er under diskusjon (figur 2).

Prevalens

Manglende kognitiv evne finner man hos 10% av mennesker som er 65 år eller eldre. Av disse lider 5% av en så sviktende kognitiv evne at de betegnes som demente. Alderen er av stor betydning for utvikling av demens. Hos eldre over 80 år stiger prevalenskurven bratt og nærmest i en rett linje. Blant 80-åringer og eldre er 20-30% demente og blant mennesker med alder 95 år og over, er vel 40% demente. Antallet demente er beregnet å vokse med drøye 20% fram til år 2005.

Vanligvis regner man med at 60% av alle pasientene med en demenssykdom lider av AD/SDAT og ca. 30% av VAD.

Årsaker til Alzheimers sykdom

Det er åpenbart at Alzheimers sykdom er heterogen og sannsynligvis må man regne med at årsaken til demenssyndromet er multifaktoriell. I den totale gruppen AD/SDAT kan man utskille en undergruppe som er familiær. Dette peker på at arvelige faktorer må ha en betydning. I samme retning peker det faktum at pasienter med Downs syndrom, hvor det foreligger en ekstra kopi av kromosom 21, utvikler Alzheimers sykdom hvis de når en alder over 30 år (2).

Slektninger av første grad til mennesker som er rammet av sykdommen, har en 3-4 ganger større risiko for å bli syke enn befolkningen for øvrig. Svenske forskere påviste allerede på 1950-tallet at sykdommen opptrer som et autosomalt dominant anlegg i en del familier (3). Ved koplingsanalyse ble det påvist i 1987 et område på kromosom 21, hvor man finner amyloid-precursorprotein (APP)-gen. Senere har man identifisert flere sykdomsfremkallende mutasjoner i APP-genet på kromosom 21. På grunn av genmutasjoner kan ikke APP nedbrytes på normal måte hos familier som er rammet av sykdommen. Det dannes beta-amyloid som klumper seg og danner de karakteristiske mikroskopiske forandringene i hjernevevet, nemlig de senile plaque. I nervecellene dannes det også rikelig med fibriller og etter hvert går hele nervecellen under. I 1992 ble det rapportert kopling til et område på kromosom 14 i familier med tidlig sykdomsdebut (5). Dette genet ble identifisert i 1995 og koder for et protein som kalles presenilin 1. Senere har man lokalisert kopling til et gen på kromosom 1, nemlig presenilin 2. Disse genmutasjonene assosieres til AD/SDAT.

Man har nå identifisert en svensk slekt med en kjent APP-genmutasjon og nærmere undersøkelse av denne pågår (6).

De familiære, genetiske forstyrrelsene er i dag de eneste kjente årsakene til Alzheimers sykdom. Naturligvis kan disse funn få en stor betydning ved at de bidrar til forståelsen av sykdommens oppkomstmekanismer. Det pågår forsøk med å overføre disse feilaktige genene til f.eks. mus, for derved å fremskaffe en dyremodell for Alzheimers sykdom. Annen genetisk forskning har vist at en Alzheimers sykdom som debuterer sent, SDAT, kan ha sin årsak i arvelige faktorer. På kromosom 19 finnes et gen som styrer dannelsen av et protein som heter apolipoptrotein E (ApoE). Dette er et transportprotein for fettmolekyler som er nødvendig blant annet for oppbygging av cellemembraner. De familiene som har en viss form for ApoE, kalt ApoE4, har en større risiko for å utvikle SDAT enn de som ikke har denne typen ApoE. I et populasjonsbasert materiale øker risikoen for å bli syk med SDAT opp til seks ganger hvis pasientene er bærere av ApoE4. Risikoen for å få sykdommen øker vesentlig hvis vedkommende med ApoE4 tilhører en familie med mutasjon på kromosom 21. Man kan si at ApoE4-allelen modifiserer debutalderen, selv om den ikke synes å forverre sykdomsforløpet. Man kan anta at individer med ApoE4 har en utilstrekkelig beskyttelses- eller reparasjonsmekanisme som gjør at de blir tidlig demente. ApoE-genet kan således betraktes som et sårbarhetsgen for demenssykdom. Trolig kommer man til å kunne identifisere flere slike sårbarhetsgener.

Det har blitt forsøkt å knytte sammen forskningen rundt dannelsen av beta-amyloid og ApoE-mønster. Pasienter med ApoE-allelen synes å danne mer beta-amyloid. I noen epidemiologiske studier har hodeskader blitt utpekt som en risikofaktor for AD/SDAT.
Man kan tenke seg et samspill mellom ApoE-genotype og hodeskader. Det ser ut til at individer med ApoE4 utvikler flere senile plaque i hjernen etter hodetraume enn de som ikke har ApoE-allelen.

Det er åpenbart at Alzheimers sykdom ikke bare beror på arvelige faktorer. Majoriteten av pasientene er såkalte sporadiske tilfeller, dvs. de har ingen nære slektninger som er rammet av sykdommen. Det er også åpenbart at amyloiddannelsen i hjernen ikke kan være den eneste årsaksfaktoren. En amyloiddannelse i form av senile plaque kan man også se ved normal aldring, og det at man finner dem i hjernevevet betyr ikke alltid at pasienten er dement.

Metaller

Aluminium
I lengre tid har man diskutert om aluminium kunne spille en etiologisk rolle ved Alzheimers sykdom. Grunnen til dette er at man i postmortalt hjernevev fra pasienter med AD/SDAT har funnet høyere konsentrasjoner av aluminium enn hos friske. Man har også funnet aluminium i de senile plaque. Man har da ment at pasienter med Alzheimers sykdom har blitt utsatt for store mengder aluminium eller at deres hjerner har hatt en redusert evne til å metabolisere aluminium. Denne forskningen har imidlertid vist motstridende resultater. Man har forsøkt å behandle pasienter med Alzheimers sykdom med en kelator (som binder metalljoner - desferoxamin, desferral) uten resultat. Pasientene ble ikke bedre, men hastigheten av sykdommens progresjon ble kanskje redusert. Interessen for denne forskningen har tatt seg opp fordi man har kunnet vise at aluminium kan indusere en aggregasjon av beta-amyloid. Eventuelt skulle aluminium også kunne være involvert i dannelsen av hyperfosforylert tau, dvs. det proteinet som er en viktig del av fibrillene. Man er nå ganske enige om at høye aluminiumkonsentrasjoner ikke kan være en isolert årsak til Alzheimers sykdom, men at aluminium eventuelt kan være involvert i de mekanismene som fører til en for sterk dannelse av beta-amyloid.

Sink
Man har også diskutert om sink kan ha noen betydning for Alzheimers sykdom. Tidligere fantes det rapporter som mente at alzheimerpasienter ble bedre av sinkbehandling. Ganske nylig (7) kom det rapport om at alzheimerpasienter ble betydelig verre hvis de ble behandlet med sink. Man kunne også vise at sink i visse konsentrasjoner kunne indusere en utfelling av beta-amyloid. Eventuelt kan en forstyrrelse av sinkmetabolismen spille en rolle i patogenesen for Alzheimers sykdommen.
Andre metaller
I et nøyaktig arbeid av Basun og medarbeidere (8) har man undersøkt kadmium, kalsium, kopper, bly, magnesium og kvikksølv i cerebrospinalvæske og arsenikk, brom, jern, krom, mangan, nikkel, rubidium, selen, strontium og sink i blod. Hos alzheimerpasienter var plasmanivåene forhøyet for aluminium, kadmium, kvikksølv og selen, men nedsatt for jern og mangan. I liquor fant man lave nivåer av kadmium og kalsium og forhøyet nivå av kopper. Jern- og sinknivåene i blod, samt kalsiumnivåene i både blod og liquor korrelerte med hukommelsesforstyrrelser. Det finnes altså flere studier som har påvist forstyrrelser i metallnivåer i forskjellige kroppsvæsker hos pasienter med Alzheimers sykdom. Den etiologiske betydningen av den endrete balansen når det gjelder disse metallene er uklar, men det kan indikere en skade av blod-hjernebarrieren. Selvfølgelig kan disse funnene være uten betydning for Alzheimers sykdom.

Andre risikofaktorer

Av risikofaktorer for AD/SDAT er det nevnt alder, Downs syndrom, genetiske faktorer, hodetraume og eksposisjon for metaller. Andre faktorer som også kan diskuteres er eksposisjon for løsningsmidler, mangel på essensielle nutrienter, røykning, utdannelse, autoimmune forstyrrelser og stress.

Man har lenge ment at eksposisjon for løsningsmidler kan føre til kognitiv forstyrrelse hvis man har vært utsatt i lang tid (over 10 år). Vanligvis viser denne demensen seg (malerdemens) som en relativt mild demens som ikke fører til en så alvorlig kognitiv maktesløshet som ved de mer klassiske formene av Alzheimers sykdom. Likevel kan en eksposisjon for løsningsmidler være en risikofaktor som kan gi en Alzheimerliknende demens hvis andre risikofaktorer også er til stede, f.eks. hos de personer som har ApoE4. Interessant er også spørsmålet om mangel på essensielle næringsstoffer. Her tenker man først og fremst på mangel på vitamin B12 og folacin. Hos mennesker over 65 år finner vi lave B12-verdier hos 7-15% og man antar at det foreligger en atrofisk gastritt hos ca. 30% i samme aldersgruppe. Det kan ta lang tid, opp til 7 år, etter utilstrekkelig B12 opptak før man finner kliniske symptomer. Det ser ut til at symptomer fra CNS kan opptre alene, eller iallfall tidligere enn symptomer fra bloddannende organer. Man mener at det kanskje foreligger en selektiv mangel i CNS, trolig på grunn av utilstrekkelig transport av vitamin B12 over blod-hjernebarrieren. Naturligvis kan det også foreligge genetiske variasjoner (sårbarhetsgener) hos de genene som styrer enzymatisk aktivitet i 1-kolmetabolismen, dvs. i den metabolismen hvor vitamin B12 og folacin er kofaktorer. Det er åpenbart at ca. 1/4 del av pasienter med SDAT har lave verdier av B12 og/eller høye homocysteinverdier.

Homocystein akkumuleres hvis 1-kolmetabolismen er forstyrret. Det er også interessant at i familier med den hereditære formen for AD finnes pasienter med lave B12-verdier. Det behøves ytterligere forskning for å utrede 1-kolmetabolismens betydning for degenerative hjernesykdommer. Man bør da undersøke vitamin B12, folacin, homocystein og metylmalonsyre både i serum og i liquor. Denne forskningen er viktig fordi den kan føre fram til muligheter for behandling.

Andre risikofaktorer for utvikling av AD/SDAT er ikke-røyking, og lav utdannelse. Den teoretiske bakgrunnen for dette er uklar, men røyking aktiverer nikotinreseptorer. En kolinerg forstyrrelse av AD/SDAT er et av de mest kjente neurokjemiske funn i hjernen. Utdannelse synes også å beskytte mot utvikling av demens. Man mener at utdannelse tidlig har stimulert vekst av synapsetreet og dette kan være en patogenetisk faktor ved AD/SDAT. Dette beror delvis på at man i enkelte tilfeller har funnet proteiner i liquor ved AD/SDAT og dette tyder på at inflammatoriske prosesser og cytokiner kan være involvert i neurodegenerative prosesser i hjernen ved AD/SDAT. Mikroglia i neurodegenerative områder viser forhøyet innhold av IL 1. Det er ikke klart om de inflammatoriske prosessene og den økte dannelsen av cytokiner skjer som et svar på den degenerative prosessen eller om de medvirker til den. Det er interessant at pasienter som behandles med antiinflammatoriske medikamenter synes sjeldnere å utvikle AD/SDAT enn i kontrollgrupper. Forskning rundt inflammatoriske og autoimmune prosesser har kommet så langt at man for tiden tester antiinflammatoriske legemidler som behandling ved Alzheimers sykdom.

Stress er også en faktor som man mener kan ha en betydning for patogenesen ved AD/SDAT. Et stress som ikke kan kompenseres helt fører til en overaktivitet i hypothalamus-hypofyse-binyresystemet (HPA-aksen). Normalt skal denne overaktivitet bremses ved et feedback-system. De høye kortisolnivåene skal påvirke reseptorer blant annet i hippocampus som hemmer hypothalamus-hypofysesystemet og på denne måten bremse stressreaksjonen. Hvis stressreaksjonen er for kraftig eller at feedback-systemet ikke klarer å bremse stressreaksjonen, kan kortisolreseptorene på pyramidecellene i hippocampus overstimuleres og degenerere. Ved noen sentra i USA har man fremkastet hypotesen om at kroniske stressreaksjoner direkte kan føre til demens. Alzheimerpasienter har i 60-70% en overaktivitet i HPA-aksen målt med den såkalte dexametasontest. For tiden kan man anta at selv om stressreaksjoner ikke har en direkte etiologisk betydning, kan den føre til en ond sirkel ved alzheimersykdommen (til og med vaskulær demens). Den høye aktiviteten i HPA-systemet kan ytterligere forverre degenerasjonsprosessen i hippocampus og gi symptomer som forstyrrelse av døgnrytmen, uro, angst, aggressivitet etc., symptomer som kan relateres til høy HPA-aktivitet.

For tiden pågår det behandlingsforsøk hvor man, ved oppregulering av serotoninsystemet (behandling med selektive serotoninreopptakshemmer), forsøker å normalisere aktiviteten i HPA-systemet hos pasienter med AD/SDAT. Det synes som om serotoninsystemet er involvert i reguleringen av hypothalamusaktiviteten. Man kan også tenke seg en behandling med et medikament som blokkerer dannelsen av kortisol i binyrene.

Sammenfatning

Trolig er årsaken til Alzheimers sykdom heterogen og forskningen i fremtiden må sikte mot å kartlegge risikofaktorer. Vi kjenner allerede noen slike faktorer, men det er trolig fler. Når man kjenner disse, kan man muligens sette inn med preventive tiltak. I neste artikkel (Th.M. nr. 3) vil man diskutere dagens behandling og eventuelle andre fremtidige behandlingsmuligheter.

Litteratur
1. Fratiglioni L, Vitanen M, Bäckman L, Sandman P-O, Winblad B. Occurrence of dementia in advanced age: The study design of the Kungsholmen Project. Neuroepidemiology 1992;11 (suppl 1):29-36.
2. Olson MI, Shaw CM. Presenile dementia and Alzheimer’s disease in mongolism. Brain 1969;92:147-56.
3. Sjögren T, Sjögren H, Lindgren Å. Morbus Alzheimer and morbus Pick: A genetic, clinical and patho-anatomical study. Acta Psyciatr Neurol Scand 1952;suppl 82.
4. St George-Hyslop PH, Tanzi RE, Polinsky RJ, Neve RL, Pollen D, Drachman D et al. Absence of duplication of chromosome 21 genes of familial and sporadic Alzheimer’s disease. Science 1987;238:664-6.
5. Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM, Orr HT, Anderson L, Nemens E et al. Genetiv linkage evidence for a familial Alzheimer’s disease locus on chromosome 14. Science 1992;258:668-71.
6. Lannfelt L, Bogdanovic N, Appelgren H, Axelman K, Lilius L, Hansson G et al. Amyloid precursor protein mutation causes Alzheimer’s disease in a Swedish family. Neurosci Lett 1994;168:254-6.
7. Bush Al, Pettingell WH, Multhaup G, d Paradis M, Vonsattel J-P, Gusella JF et al. Rapid induction of Alzheimer Aß amyloid formation by zinc. Science 1994;265:1464-7.
8. Basun H, Forssell LG, Wetterberg L, Winblad B. Metals and trace elements in plasma and cerbrospinal fluid in normal aging and Alzheimer’s disease. J Neural Transm Park Dis Dement Sect 1991;3:231-58.

Nøkkelord i denne artikkelen: Klikk på et nøkkelord for å finne mer informasjon

Publisert 01.02.1998

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.