AKUTT KORONARSYNDROM

Kolesterolinnhold i erytrocytmembran som risikomarkør

Det er vist at kappen over et aterosklerotisk plakk sprekker lettest når lipidkjernen i plakket opptar >40% av arealet til den aterosklerotiske lesjon. Apoptotiske makrofager (skumceller) er en viktig kilde til kolesterolinnholdet inne i plakk, men det anses som usannsynlig at alt kolesterol kommer fra skumceller. Storparten av kolesterolet i skumcellene er esterifisert, mens den aterosklerotiske lipidkjernen har et bemerkelsesverdig høyt innhold av fritt kolesterol. I avanserte aterosklerotiske plakk er det påvist erytocytmembraner i den nekrotiske kjernen. Innholdet av kolesterol i erytrocytmembraner er høyere enn i noen andre av kroppens celler, med lipider som utgjør 40% av totalvekten. Det er videre vist at angiogenese og intraplakk blødning er viktige for utvikling av det vulnerable ustabile aterosklerotiske plakk.
Hensikten med studien var å undersøke om det totale innhold av kolesterol i erytrocytmembraner (CEM) var forskjellig hos pasienter med stabil koronarsykdom (CAD) sammenlignet med pasienter med ustabil CAD, for på den måten å se om CEM kunne være en markør for plakkvulnerabilitet og en patogenetisk mekanisme for akutt koronarsyndrom (ACS) hos pasienter med CAD.

Det ble prospektivt rekruttert 212 konsekutive pasienter som var mottatt til evaluering for CAD. 120 av disse hadde stabile symptomer, mens 92 hadde ACS (50 ST-elevasjonsinfarkt, 27 non-ST-elevasjonsinfarkt og 15 ustabil angina. I tillegg besto materialet også av 65 pasienter utredet for brystsmerter men med normal koronar angiografi. Pasienter som ikke ble inkludert var slike som hadde hatt ACS tidligere, hadde eksessivt alkoholforbruk, alvorlige andre sykdommer, familiær hyperlipidemi, på behandling med antiinflammatoriske medikamenter eller HRT. Pasienter med abnormt antall erytocytter ble også ekskludert. Angiografi ga grunnlag for bedømmelse av CADs utbredelse og alvorlighetsgrad. Innholdet av kolesterol i erytrocytmembraner ble undersøkt og angitt som milligram av total membran kolesterol per milligram av membran protein.

CEM var signifikant høyere i den ustabile CAD pasientgruppen sammenlignet med pasienter med stabil CAD: 184 µg/mg (spredning 130,4-260,4) versus 81,1 µg/mg (spredning 53,9-109,1); p<0,001. Disse tall ble ikke vesentlig endret når det i en statistisk modell ble justert for en del variable som var forskjellig i de to gruppene. I gruppen av pasienter med angiografisk normale koronararterier var CEM 63,8 µg/mg, med spredning 43,3-91,3, og denne gruppen hadde ikke signifikant forskjellig CEM i forhold til pasientgruppen med stabil CAD. Når man så på andelen av pasienter med ACS i forhold til CEM i deciler, fant man en assosiasjon mellom CEM og CAD status som en terskeleffekt, dvs. at nesten 90% av pasientene med ACS hadde CEM høyere enn medianverdien i totalmaterialet, nemlig 112,1 µg/mg.

Korrelasjonsanalyse viste ingen lineær assosiasjon mellom CEM og totalkolesterol, og det var det heller ikke for LDL-C, HDL-C eller triglycerider. Slik assosiasjon ble heller ikke funnet hos pasienten som brukte, eller ikke brukte statin. Av pasientene med stabil CAD brukte 65% statin, mens andelen i gruppen med ACS var 24% (p<0,001). Bruk av statin var assosiert med lavere verdier av CEM sammenlignet med pasientene som ikke brukte statin (p<0,001). CEM verdiene var imidlertid prediktive for ACS uavhengig av statinbruk. Høy CEM verdier var assosiert med ACS både i subgruppen med totalkolesterol 4,5 mmol/l eller høyere og i gruppen som hadde kolesterol under 4,5. Pasienter med komplekse koronarlesjoner hadde signifikant høyere CEM verdier enn de uten slike lesjoner (p=0,027). CEM var ikke korrelert til antall koronararterier affisert eller til antall stenoser.

Forfatterne fremholder i diskusjonen at de potensielle mekanismene for erytocytmembranenes bidrag til plakkinstabilitet kan være 1) plutselig ekspansjon av nekrotisk kjerne, 2) forandring av lipidsammensetningen i retning av fritt kolesterol, 3) inflammatoriske mekanismer fordi erytrocytmembraner kan binde et stort spekter av chemokiner som for eksempel interleukin-8, 4) erytofagocytose som kan føre til skumcelledannelse og makrofagaktivering, og 5) en kombinasjon av disse mekanismene. Erytrocyttene kan ikke selv syntetisere kolesterol og innholdet i membranen blir et resultat av utveksling av lipoproteiner mellom erytrocytene og sirkulasjonen. Det at CEM ikke er assosiert til sirkulerende kolesterolnivå, men til bruk av statin, kan tyde på at statinbehandling kan ha en effekt som ikke nødvendigvis er parallell med kolesterolnivå i plasma. Studien gir grunnlag for en rekke nye hypoteser og videre forskning på dette området.

Studien ovenfor, A 8, ble kommentert på lederplass i Journal of the American College of Cardiology:

De fleste akutte koronarsyndromer (ACS) er forårsaket av trombose som oppstår over et rupturert vulnerabelt plakk. Mens den rolle de klassiske kliniske risikofaktorer har ved aterogenese er fullt ut konsolidert og anerkjent, er deres direkte effekt ved akutt plakkruptur og trombose ikke klarlagt. ACS kan oppstå hos individer uten risikofaktorer, og de fleste individer med koronar aterosklerose utvikler ikke ACS. Den perifere biokjemiske fenotype av pasienter med ACS skiller seg betydelig fra den hos pasienter med kroniske iskemiske syndromer. Selv om biologien for ACS i stor grad er underlagt lokale faktorer, kan risiko bedre predikeres med nye sensitive spesifikke biomarkører for plakkinstabilitet enn med klassiske risikofaktorer. Disse inkluderer akutt fase reaktanter, cytokiner, markører for plateaktivasjon og oxidativt stress, angiogenetiske vekstfaktorer, øket celleadhesivitet og matrix metalloproteaser. De er markører for ACS og spiller en rolle for plakkinstabilitet. For eksempel CRP som aktivt deltar i endotelial dysfunksjon, dannelse av aterosklerotiske plakk, modning av plakk, plakk destabilisering og eventuelt ruptur. Høye verdier for CRP er assosiert med rask sykdomsprogresjon og et høyere antall vulnerable plakk.

Forfatteren refererer hovedresultatene i Tziakas et al’s artikkel (A 8). Hypotesen om at kolesterol i erytrocytmembran (CEM) spiller en rolle i klinisk ustabilitet er biologisk plausibel. Ruptur av vulnerabelt plakk beror i det minste delvis på størrelsen av den nekrotiske kjernen i plakket. Fritt kolesterol utgjør omtrent en firedel av de totale plakklipidene i kjernen, og det er tilstede i signifikant høyere mengde i vulnerable og rupturerte plakk enn i stabile lesjoner. Kilde til kolesterol i plakkene er apoptotiske/nekrotiske skumceller hvor det meste kolesterolet er esterifisert. De viktigste kandidatene for akkumulasjon av fritt kolesterol i aterosklerotiske plakk er erytrocytter som inneholder mer fritt kolesterol enn alle andre celler. Erytrocytmembraner består av 40% lipider (triglycerider, phospholipider og kolesterol), 52% proteiner og 8% karbohydrater. I membranen er det identifisert et spesielt protein, glycophorin A (GPA) som bare uttrykkes i erytocytmembraner. Ved immunologiske metoder er det derfor mulig å identifisere erytrocytmembraner i aterosklerotiske plakk. Tilstedeværelse av GPA i kjernen i de aterosklerotiske plakk er signaturen til deler av aterosklerotisk plakk som kommer fra erytrocytter. Spørsmålet er sammenhengen mellom de høyere verdiene for CEM hos pasienter med ACS sammenlignet med pasienter med stabil koronarsykdom og det som hender i de lokale plakk og fører til ACS. Tziakas et al. har ikke undersøkt plakk men pasienter. De har imidlertid funnet at høye CEM nivåer var assosiert med komplekse koronarlesjoner som predikerer rask sykdomsprogresjon og dårlig prognose. Deres hypotese var at det er en link mellom CEM nivåer og klinisk instabilitet som igjen reflekterer instabilitet i det ateromatøse plakk. Tilsvarende korrelasjoner er funnet for andre markører for ACS som CRP.

Lederskribenten mener at det er vanskelig å betrakte CEM som en potensielt aktiv medspiller i akutte plakkhendelser som forårsaker ACS. Dette bl.a. fordi dannelsen og veksten av kjernen i plakkene utvikler seg langsomt. Til nå har måling av CEM ikke funnet noen relevant klinisk applikasjon, kanskje først og fremst på grunn av mangel på en enkel, standardisert og reproduserbar analytisk prosedyre. Med slik metode bør det gjøres flere studier for å validere CEM som en markør for ACS, og ikke minst studere forskjellige medikamenters effekt på komponentene i erytrocytenes membran. Funnet av lave CEM nivåer hos pasienter som tar statin tyder på at statiner kan influere på erytrocytmembranenes homeostase og sammensetning. Det er et interessant funn som bør gi grunnlag for videre forskning.

Redaktørens kommentarer til A 8 og A 9:
Klinisk stabil koronarsykdom og akutt koronarsyndrom fremstår på en måte som to helt forskjellige sykdommer/tilstander. Den første med relativt god prognose og den andre med helt uforutsigbar og ofte dårlig prognose. Å finne gode sensitive og spesifikke markører som kan skille de to vil være meget viktig. Måling av lipider i plasma hjelper oss ikke, men kanskje vil måling av sammensetningen av erytocytmembranene kunne bli til hjelp.

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.