STATINER

Effekt av statin ved noniskemisk dilatert kardiomyopati

BEST-studien ble gjennomført i årene 1995-99 med et materiale på 2708 pasienter i funksjonsklasse III eller IV (NYHA) og med venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) 35% eller lavere. Pasientene ble randomisert til betablokkeren bucindolol eller placebo og fulgt i gjennomsnittlig to år. Det var ingen forskjell i totalmortalitet mellom gruppene. Hos 1121 pasienter var det ingen holdepunkter for koronarsykdom, og disse ble antatt å ha noniskemisk dilatert kardiomyopati. Av disse ble 97 pasienter ekskludert på grunn av manglende data, og det gjensto da 1024 pasienter for denne aktuelle analysen. Av disse brukte 74 pasienter statin, mens 950 ikke brukte det. Statinbrukerne var litt eldre (59 vs. 54 år), flere hadde diabetes (42 vs. 29%), systolisk blodtrykk var høyere (125 vs. 118 mmHg), og LVEF litt høyere (25 vs. 23%) enn hos de uten statinbehandling.

Totaldødelighet blant de 950 pasientene uten statinbehandling var 26% (250/950) mens den var 9% hos statinbrukerne (7 av 74). Risikoratio ved bruk av statin var 0,38 med 95% konfidensintervall 0,18-0,82, og p=0,0134. Ved beregning av risikoratio var det justert for en rekke faktorer som alder, kjønn, rase, BT, medikamentbruk, NYHA-klasse, total kolesterol, nyrefunksjon, røyking, LVEF, diabetes og hypertensjon.
Tilsvarende tall for kardiovaskulære dødsfall var 22% (227/950) og 8% (6/74), med risikoratio 0,42 (0,18-0,95), p=0,0370.

Denne analysen viste altså at statinbehandling var assosiert med signifikant reduksjon av både totaldødelighet og kardiovaskulær dødelighet. Dette tyder på en terapeutisk effekt av statin hos pasienter med hjertesvikt uavhengig av lipidsenkende effekt. Disse funn er i ovensstemmelse med en rekke tidligere mindre studier. Forfatterne anfører at svakheten med denne studien er at den var en retrospektiv analyse av en populasjon som ikke var randomisert til statin eller placebo. Videre er det ikke opplysninger om hvilke statiner som ble brukt og doseringen. Antall pasienter med noniskemisk dilatert kardiomyopati var relativt lite (74). Det anbefales randomiserte kliniske studier av statinbehandling hos pasienter med noniskemisk dilatert kardiomyopati.

Redaktørens kommentarer:
Slike studier som forfatterne etterlyser er allerede i gang. Følg med!

Assosiasjon mellom LDL-senkning og reduksjon av CRP

I kliniske studier er det vanskelig å skille statinenes kjente lipideffekter fra deres potensielle ikke-lipideffekter. En viktig årsak til det er at den interindividuelle variasjon for disse målingene er så stor at en sammenheng mellom effektene kan bli overskygget. Betydningen av slike variasjoner kan reduseres ved å studere sammenhengen mellom gjennomsnittsforandringer blant forskjellige grupper av individer. En ny type meta-analyseteknikk er brukt for å undersøke relasjonen mellom gruppe-forandringer av LDL-kolesterol og CRP i en rekke studier designet for å redusere LDL-kolesterol. På den måten kan man skaffe innsikt i den klinisk betydingen av lipid- og ikke-lipideffekter av statinbehandling.

Ved litteratursøk fant man til sammen 23 artikler som rapporterte randomiserte placebokontrollere undersøkelser av kolesterolsenkende intervensjoner med måling av LDL-kolesterol og CRP med høysensitiv metode. Studiene hadde til sammen 57 behandlingsgrupper. Inklusjonskriteriene var originale randomiserte studier med placebokontroll og behandling med statin, ikke-statin medikamenter eller ikke-medikamentell behandling med sikte på reduksjon av LDL-kolesterol, som diett og apherese. Studier som inkluderte pasienter med tilstander som er kjent for å øke inflammasjonsprosesser ble ekskludert, deriblant akutte koronarsyndromer.

De fleste studiene brukte parallell design, og gjennomsnittlig behandlingstid var 12 uker. 58% av studiene brukte statin alene, 23% kombinasjon av statin og ezetimibe, 9% ezetimibe alene og 10% annnen intervensjon (fiskeolje, fibrat, niacin, diett). Gjennomsnittlig reduksjon av CRP samlet for alle studiene var 28% (95% CI 26-30%), p<0,0001. Det var større reduksjon av CRP ved statin alene og kombinasjonen statin-ezetimibe enn ved de andre intervensjonene, og det var større effekt på CRP ved høydose statin sammenlignet med lavdose, og det var en dose-respons sammenheng med større LDL reduksjon. Det var en høysignifikant korrelasjon mellom forandring av LDL-kolesterol og CRP r=0,80, p<0,001. Ved statistiske metoder ble det funnet at 98-89% av CRP-reduksjonen var relatert til LDL-reduksjon og 2-11% av CRP-forandringen var relatert til statineffekter uavhengig av LDL-reduksjon.

Forfatterne konkluderer med at denne studien viser at det meste av den antiinflammatoriske effekten av statiner og andre LDL-reduserende intervensjoner var relatert til graden av LDL-reduksjon. Studien støtter konseptet med intensiv LDL-redusering for å oppnå maksimal reduksjon av inflammasjon for å stabilisere aterosklerotiske plakk. På denne måten er LDL-kolesterol ikke bare et primært angrepspunkt for prevensjon av kardiovaskulær sykdom, men det bør også være det primære mål for effekt av statin- og ikke-statin LDL-reduserende terapier.

Studien ovenfor, A 5, ble kommentert på lederplass i Journal of the American College of Cardiology:

Det er stor enighet om at reduksjon av LDL-kolesterol (LDL-C) må utgjøre et viktig ledd i terapeutiske guidelines for kardiovaskulær prevensjon. Nylig publiserte studier gir også god begrunnelse for bruk av intensive regimer for reduksjon av LDL-C hos høy-risiko pasienter.
Samtidig støtter ny forskning konseptet om at aterosklerose er en kronisk inflammatorisk prosess. Akkumulasjonen av inflammatoriske celler i arterieveggen bidrar til dannelse av det ”modne” aterosklerotiske plakk og senere plakkruptur, som er det typiske utgangspunkt for akutte iskemiske hendelser. Det er vist at systemiske nivåer for inflammasjonsmarkører, inklusive CRP og myeloperoxidase kan forutsi prospektiv risiko for akutte iskemiske hendelser hos individer med og uten etablert koronarsykdom.

I den senere tid er det fokusert på muligheten av andre funksjonelle egenskaper, i tillegg til å redusere LDL-C, som kan bidra til den utvilsomme kliniske effekten av statiner – de såkalte pleiotrope effekter. Dette konseptet har vunnet popularitet til tross for at mange studier viser en klar sammenheng mellom graden av LDL-C reduksjon og klinisk nytte av statinbehandling. Ved intensiv statinbehandling ved akutt koronarsyndrom sees det tidlig en reduksjon av kliniske hendelser, og denne tidlige separasjon av hendelseskurvene kommer før den fulle reduksjon av LDL-C er oppnådd med behandlingen. Dette kan skje som en følge av at statinene modifiserer nivåene av andre lipider og har en rekke egenskaper som kan bidra til en direkte protektiv effekt på arterieveggen. Det er også vist at ved høy-dosebehandling med atorvastatin sees størst effekt både på kliniske hendelser og progresjon av ateromer hos pasienter som har oppnådd betydelig reduksjon av både LDL-C og CRP, heller enn LDL-C alene.

Forfatterne refererer hovedfunnene i artikkelen til Kinlay (A 5), som gir støtte for at å redusere nivåene av LDL-C spiller en viktig rolle for å redusere kardiovaskulær risiko. Det er imidlertid en del svake punkter i studien og i argumentasjonen. 1) I over 80% av studiene de refererer til ble det brukt statin som førte til mer effektiv reduksjon av LDL-C og CRP enn med ikke-statin intervensjoner. Vurderingen av effekten av statin på CRP utover effekten på LDL-C ville vært mer robust dersom studien hadde inkludert flere studier hvor statin ikke var brukt. 2) Det viktigste ankepunkt var at analysen ekskluderte alle kliniske studier med pasienter med ustabile iskemiske syndromer. Det er sannsynlig at inflammasjon spiller en større rolle hos slike pasienter enn hos de som er tatt med i denne analysen. Det er også hos de ustabile pasientene at hendelseskurvene separeres tidlig – lenge før den kliniske nytten av statiner oppstår ved stabil koronarsykdom som typisk sees etter mer enn 12 måneder. 3) I Kinlays analyse er det bare tatt med studier som sammenligner statin med placebo og har derved ekskludert studier som sammenligner lav-dose med høy-dose av statiner som ”A to Z” og PROVE IT. Disse studiene gir preliminære holdepunkter for at antiinflammatoriske egenskaper av intensiv statinbehandling kan være av klinisk betydning. 4) Det er påvist en relasjon mellom forandringer i LDL-C og CRP, men ikke i inflammatoriske hendelser. Det er ikke gitt grunnlag for å skille mellom årsakssammenheng og assosiasjon. Selv om analysen hos pasienter med stabil koronarsykdom viser at reduksjon av CRP med lipidsenkende intervensjon primært synes å være en følge av reduksjon av LDL-C, så er det fortsatt mulig at disse intervensjonene har en signifikant og uavhengig effekt på inflammatoriske ”pathways”. 5) Kinlays analyse har ikke undersøkt betydningen av de lipidmodifiserende intervensjonene på andre lipidparametre som HDL-C som i seg selv har antiinflammatoriske egenskaper, eller lipoproteinpartikkelstørrelse.

Hva er så implikasjonene av de funn Kinlay (A 5) rapporterer for behandlingen av pasienter med øket risiko for kardiovaskulære hendelser? Reduksjon av nivåene av LDL-C forblir en sentral komponent i alle strategier for å redusere kardiovaskulær risiko, og denne strategien synes å ha en sekundær nytte ved å modifisere inflammatorisk aktivitet inne i arterieveggen. Dette er i samsvar med hensikten med den pågående studien JUPITER, som undersøker nytten av behandling av høy-risikopasienter med rosuvastatin på basis av forhøyede
CRP-nivåer. En må ikke se bort fra det faktum at pasienter med lavt nivå av LDL-C men forhøyet CRP kan ha større risiko enn pasienter med lav LDL-C og lav CRP. Selv om raten av kardiovaskulære hendelser reduseres med lipidsenkende strategier har pasientene fortsatt betydelig risiko for slike hendelser. Det er derfor stort behov for å utvikle nye metoder for terapi i tillegg til de eksisterende strategier for prevensjon, og de funn som er gjort av Kinlay kan være en drivkraft for forskning i retning av nye terapiformer som virker ved direkte å modifisere patologiske hendelser i arterieveggen.
Redaktørens kommentarer til A 5 og A 6:
Det er meget interessant å følge diskusjonen om hvorfor statinene virker så godt som de gjør. Det er vel nå slått fast at jo lavere LDL-kolesterol vi oppnår med terapeutiske tiltak desto bedre. Spesielt gjelder det hos pasienter med akutt koronarsyndrom hvor den inflammatoriske komponenten er av størst betydning og trolig bidrar til selve plakkrupturen. Det er likevel fortsatt helt uavklart hvilken rolle statinenes effekter utover LDL-C reduksjon (pleiotrope effekter) spiller i denne sammenheng. Her er det fortsatt stort rom for ny forskning.

Hvor trygg er statinbehandling i klinisk praksis?

Forfatteren arbeider ved Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, Oxford, UK.

Grunnlaget for oversikten var publikasjoner funnet ved søk i PubMed for 1985-2006. Hun konsentrerte seg hovedsakelig om randomiserte studier, men resultater fra små-skalastudier, observasjonelle studier og andre reviews der det ble funnet hensiktsmessig ble også tatt med. Med standard dose refereres det her til doser som reduserer LDL-kolesterol (LDL-C) med 30-45% (atorvaststin 10-20 mg, fluvastatin 40-80 mg, lovastatin 40 mg, pravastatin 40 mg, rosuvastatin 10 mg og simvastatin 20-40 mg). Alle statiner hemmer enzymet HMG CoA reduktase in den metabolske ”pathway” av kolesterol biosyntese. De reduserer også metabolske biprodukter som mevalonate, som i sin tur fører til øket ekspresjon av LDL reseptorer på hepatocytter og til øket opptak av LDL-C fra sirkulasjonen. Statiner reduserer også produksjonen av apolipoprotein B, noe som fører til redusert VLDL sekresjon fra lever. De feste statiner metaboliseres i lever ved cytochrom P-450, med unntak av pravastatin, rosuvastatin og pitavastatin. For de som metaboliseres ved P-450 er det store muligheter for interaksjoner, først og fremst med ciclosporin, men også med fibrater, soppmidler, makrolid antibiotika, antiarytmika som verapamil og amiodarone, og en del antivirale midler (proteasehemmere).

Er det farlig å opprettholde svært lave kolesterolverdier? Observasjonelle kohortstudier har gitt holdepunkter for øket dødelighet av cancer, lungesykdom og hjerneblødning ved lave verdier for totalkolesterol, <4,0 mmol/l. Data fra 14 kontrollerte statinstudier (med standard dosering) som inkluderte 90.056 pasienter ga absolutt ingen holdepunkter for økning av dødsfall av ikke-vaskulær årsak hos de som fikk statin (3,8% i statingruppene mot 4,0% i kontrollgruppene). Antall individer som fikk cancer i løpet av en 5-års periode var nærmest identisk, 6,4% i begge grupper. Det samme gjaldt hjerneblødning. Siden 2004 er det publisert flere studier med mer intensiv statinbehandling, med LDL-C reduksjon til under 2,0 mmol/l. Hos mer enn 27.000 randomiserte pasienter fulgt opp til 5 år er det ikke funnet holdepunkter for alvorlige bivirkninger.

De eneste veldokumenterte bivirkningene av statiner er muskeltoksisitet og effekt på leverenzymer. Effekter på muskulatur har forskjellige grader fra myalgi som er muskelsmerter uten økning av creatin kinase (CK), myopati definert som muskelsymptomer og CK høyere enn 10 ganger øvre referanseverdi (myosit), og endelig rhabdomyolyse som vanligvis diagnostiseres når CK overstiger 40 ganger øvre referanseverdi eller med nyresvikt. Alle statiner kan gi myopati og rhabdomyolyse. Risikoen varierer mellom statinene og øker med høyere dosering. Kombinasjon med fibrater øker risikoen. Risikoen øker spesielt som følge av interaksjon med andre medikamenter som metaboliseres via cytochrome P-450. Andre utsatte pasientgrupper er de med nyreskade, thyreoideasykdom og alder over 80 år. Myalgi antas ikke å være en vanlig bivirkning av statin fordi det i store studier er funnet like mange med myalgi i kontrollgruppene som i statingruppene. Asymptomatisk økning av CK kan av og til finnes ved statinbehandling, men den kliniske relevans av det er uklar. Ved standard dose statinbehandling er det meget lav risiko for myopati, godt under 0,01%. En systematisk gjennomgang av randomiserte studier og kohortstudier gir en estimert risiko for myopati ved bruk av statin på 11 per 100.000 person-års oppfølging, mens risiko for rhabdomyolyse på omtrent en tredel av dette (3-4 per 100.000 person-år). Når det gjelder høyere doser av statin har nesten 25.000 pasienter blitt randomisert til studier som sammenligner atorvastatin 80 mg daglig med lavere doser eller placebo, og det er ikke funnet øket forekomst av myopati med de høyere dosene. For simvastatin er det funnet mer forekomst av myopati ved 80 mg daglig (0,53%) mot 0,08% for 40 mg daglig. Vanligvis oppstår myopati i løpet av de første måneder etter oppstart av behandling, men det kan også oppstå senere, men da gjerne som følge av interaksjon med annet medikament. Rutinemåling av CK er ikke til hjelp for å oppdage de sjeldne tilfeller av myopati ved statinbehandling i standard dose. CK bør måles ved klinisk mistanke, og pasientene bør informeres om å rapportere om muskesvakhet eller muskelsmerter. Ved høyere doser bør man være spesielt observant hos pasienter med risikofaktorer (thyreoideasykdom, nyreskade, særlig høy alder, medikamenter med potensiale for interaksjon etc.).

Statineffekter på lever. Ved standard dosering vil en liten del av pasientene få økning av leverenzymene ASAT og ALAT, men ikke av GGT, alkalisk fosfatase eller bilirubin. Det oppstår vanligvis i løpet av de første 6 måneder, er asymptomatisk og reverseres ved behandlingsstopp eller dosereduksjon. Det kan også normaliseres under fortsatt behandling. Det er ingen overbevisende holdepunkter fra statinstudier for at økning av transaminaser er assosiert med leverskade. Spørsmålet er om effekten på transaminasene indikerer hepatotoksisitet eller en reaksjon i lever på reduksjon av lipidverdier. Ved høy-dosebehandling kan effektene på transaminaser bli større, det kan også affisere andre leverenzymer og bilirubin, og det kan skyldes et større fall i LDL-C. Ved atorvastatin 80 mg daglig er det ikke rapportert hepatit eller leversvikt. Persisterende forhøyet ASAT og/eller ALAT ble funnet hos 0,6% ved 80 mg mot 0,2% på 10 mg eller placebo.
Leverfunksjonen bør kontrolleres før behandlingsstart, men rutinemonitorering av leverfunksjon er ikke lenger anbefalt for simvastatin, pravastatin eller lovastatin opp til 40 mg daglig. Økning av transaminaser mellom 2 og 3 ganger øvre referanseverdi hos asymptomatiske pasienter indiserer kontroller, men vil ofte gå over under fortsatt behandling.

I noen studier med høy-dosebehandling er det rapportert mindre alvorlige bivirkninger i form av diarre, magesmerter og nausea, men det ikke er påvist i andre lignende studier. Bruk av alkohol sammen med statiner har vært diskutert, men det ble ikke påvist større risiko for myopati eller leverenzymforhøyelse selv hos de 2000 pasientene som brukte >21 alkoholenheter per uke i Heart Protection Study. Statiner er kontraindisert ved graviditet og amming. Noen statiner (simva-, fluva- og rosuvastatin) kan potensere effekten av warfarin, og INR bør derfor kontrolleres hyppig den første tiden etter behandlingsstart. Ved moderat nyreaffeksjon er de fleste statiner trygge. Det er ikke anbefalt dosejustering for eldre pasienter opp til 80 år, men hos de aller eldste er det øket risiko for myopati.

Det har vært bekymring for en rekke andre bivirkninger av statiner, som linsefordunklinger, søvnforstyrrelse, humørsvingninger, demens og perifer nevropati, men data fra kontrollerte randomiserte sammenligninger har ikke kunnet bekrefte noen av disse bivirkningene.
Med noen få fallgruver og forhold vi må ta hensyn til, og mens vi venter på resultater av randomiserte studier av god kvalitet for de nyeste av medikamentene, synes statiner å være en bemerkelsesverdig trygg gruppe av medikamenter når de brukes i vanlige doser.

Redaktørens kommentarer:
Dette er en meget god oversiktsartikkel som gir langt flere opplysninger og gode råd enn det som kan gjengis i et kort referat, og den kan absolutt anbefales.

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.