|
Forside |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
REVASKULARISERINGMedisinsk behandling versus PCI ved stabil angina pectoris.
Selv om det har vært forventet at vellykket PCI av signifikante koronarstenoser hos pasienter med stabil angina pectoris skulle redusere forekomst av dødsfall, hjerteinfarkt og sykehusinnleggelser for akutt koronarsyndrom, har tidligere studier vist at PCI bare har redusert anfallsfrekvensen av angina og bedring av anstrengelsestoleransen på kort sikt. Dette er bakgrunnen for denne studien, Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial, som var designet for å bestemme om PCI kombinert med optimal medisinsk behandling reduserer risikoen for død og ikke-fatalt hjerteinfarkt hos pasienter med stabil koronarsykdom, sammenlignet med optimal medisinsk behandling alene. Studien foregikk ved 50 sentra i USA og Canada, og pasientene ble inkludert fra juni 1999 til januar 2004. Det kunne inkluderes pasienter med stabil angina pectoris (eventuelt også pasienter i funksjonsklasse (CCS) IV etter stabilisering med medikamentell behandling) som hadde stenose på minst 70% i minst en proksimal epikardial koronararterie og i tillegg ischemiforandringer i hvileEKG eller ved arbeidsEKG eller ischemiforandringer ved annen stresstest. Dersom minst en stenose var = 80% kunne stresstest utelates når pasienten hadde klassisk angina. Eksklusjonskriterier var venstre hovedstammestenose >50%, persisterende symptomer i klasse IV (CCS), uttalt ST-depresjon eller hypotensiv reaksjon ved stresstest, refraktær hjertesvikt eller kardiogent sjokk, ejeksjonsfraksjon mindre enn 30%, revaskularisering innen foregående 6 måneder og koronararterier som ikke var tilgjengelig for PCI. Pasientene ble randomisert til enten PCI og optimal medisinsk behandling eller til optimal medisinsk behandling alene. Alle fikk aspirin, og de som ble behandlet med PCI fikk også clopidogrel i samsvar med guidelines. Alle fikk antiiskemisk behandling med metoprolol, amlodipin, isosorbid mononitrat, alene eller i kombinasjon, sammen med enten lisinopril eller losartan. Alle fikk også aggressiv lipidsenkende medikasjon med simvastatin eventuelt kombinert med ezetimibe med behandlingsmål for LDL-kolesterol 1,55 2,20 mmol/L. Videre ble det gitt behandling for å øke HDL-kolesterol til minst 1,03 mmol/L og triglycerider til et nivå under 1,69 mmol/L, med fysisk trening, niacin eller fibrater, alene eller i kombinasjon. Det ble også lagt vekt på tilfredsstillende kontroll av blodtrykk. Angiografisk suksess etter PCI var < 50% stenose etter ballong og < 20% etter stentimplantasjon. Klinisk suksess var definert som angiografisk tilfredsstillende resultat pluss fravær av prosedyrerelatert infarkt, emergency CABG eller død. 35 539 pasienter ble screenet, 3071 tilfredsstilte inklusjons- og eksklusjonskriteriene,
og 2287 var villige til å delta i studien (74% av de aktuelle). Gjennomsnittsalder
var 62 år (SD 10 år), og 85% var menn. 1149 ble randomisert til
PCI og de resterende 1138 til medisinsk behandling alene. Median tid fra første
episode av angina var 5 måneder, og de hadde median 3 anginaanfall per
uke. 58% var i CCS funksjonsklasse II eller III. 95% hadde objektive holdepunkter
for iskemi. To tredeler av pasientene hadde flerkar koronarsykdom. PCI ble forsøkt
på 1688 lesjoner hos 1077 pasienter, og 1006 fikk minst en stent. Medikamentavgivende
stent ble brukt hos bare 31 pasienter. Angiografisk vellykket behandling ble
oppnådd ved 93% av stenosene og klinisk suksess hos 958 av 1077 pasienter.
Hovedresultatene fremgår av tabellen nedenfor: Kumulative hendelsesrater (i løpet av median 4,6 år)
Det fremgår av tabellen at det ikke var noen forskjeller mellom gruppene når det gjelder hendelser som død, hjerteinfakt, slag og hospitalisering for akutt koronarsyndrom i løpet av oppfølgingstiden på median 4,6 år, mens det var signifikant flere revaskulariseringsprosedyrer hos de som fikk optimal medisinsk behandling alene. PCI-gruppen var mindre plaget av angina etter 1 og 3 år, men det var ingen forskjell mellom gruppene etter 5 år, som vist nedenfor: Prosentandel uten angina pectoris
Forfatterne konkluderer med at PCI som tillegg til optimal medisinsk behandling reduserte prevalens av angina (de første 3 år etter randomisering), men det reduserte ikke langtids forekomst av dødsfall, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller hospitalisering for akutt koronarsyndrom. Artikkelen ovenfor, A 1, ble kommentert på lederplass i N Engl J Med:
Forfatterne refererer hovedresultatene fra COURAGE trial (A 1). Ved spørsmål om disse funn kan generaliseres, så er det store antall pasienter som ble screenet sammenlignet med antallet som kunne inkluderes litt bekymringsfullt, men forfatterne mener at materialet er represntativt for pasienter med stabil angina som får utført PCI. De fleste hadde preservert venstre ventrikkelfunksjon og hadde flerkarsykdom. Ca. 33% av pasienter krysset over fra medisinsk behandling alene til revaskularisering i den 4,6 år lange oppfølgingstiden, men det er likevel viktig at at initial PCI ikke forbygget hjerteinfarkt eller død. Studien testet egentlig selektiv PCI for pasienter med sviktende medisinsk behandling sammenlignet med forebyggende PCI for alle. Det er verdt å merke seg at PCI-gruppen hadde mindre symptomer enn den medisinske gruppen etter 1 og 3 år, men ikke etter 5 år. Trolig er det ikke bare revaskulariseringene i den medisinske gruppen som er årsaken til dette, men også den intensive kontrollen av risikofaktorer (som kan føre til bedret endotelfunksjon) og den antianginøse behandlingen. Hvorfor reduserte ikke PCI koronare hendelser utover det som ble oppnådd med optimal medisinsk behandling? COURAGE rekrutterte ikke spesielt lav-risikopasienter idet den årlige rate av hjerteinfarkt og død var > 4%. 2,8% fikk fikk infarkt i tilslutning til PCI-prosedyren, men det er ikke uvanlig høy andel, og selv om disse pasientene ble ekskludert var det fortsatt ingen signifikant lavere hendelsesrate i PCI-gruppen. Siden risiko for koronarokklusjon ikke er proporsjonal til forutgående grad av stenose, er det ikke overraskende at behandling av en eller flere uttalte lesjoner ikke reduserer raten av senere hjerteinfarkt og død. I denne studien ble det gjennomført aggressiv sekundærpreventive tiltak, spesielt med lipidsenkende behandling. Det er vist at lipidsenkende behandling er mer effektiv når det gjelder å redusere hendelser enn til å redusere graden av koronarstenose, trolig via bedret endotelfunksjon og plakkstabilisering. Forfatterne konkluderer med at resultatene fra COURAGE-studien bør føre til endringer av behandlingen av pasienter med stabil koronararteriesykdom, og det med vesentlig reduksjon av behandlingskostnader som følge. PCI har en etablert plass i behandling av angina, men er ikke bedre enn intensiv medisinsk behandling til å forebygge hjerteinfarkt og dødsfall hos slike symptomatiske eller asymptomatiske pasienter som ble inkludert i denne studien. Sekundær prevensjon har bevist sin verdi, med lipidmodulerende behandling, livsstilsmodifikasjon og bruk av aspirin, betablokkere og ACE-hemmere. Pasienter med en ustabil tilstand, som har stenose av venstre hovedstamme, eller de hvor medisinsk behandling ikke har fullgod symptomatisk effekt av medisinsk behandling, vil være kandidater for revaskularisering, men PCI bør ikke spille noen hovedrolle som del av en sekundærpreventiv strategi. Sammenligning av tre behandlingsstrategier ved koronarsykdom
Denne studien er fra São Paulo, Brasil og Mayo Clinic, Minn, USA. 20 769 pasienter ble screenet. Av disse var det 18 692 som ikke tilfredsstilte inklusjons- og eksklusjonskriteriene. De gjenstående 2077 pasientene ble betraktet som å ha indikasjon for revaskularisering, og av disse samtykket 611 (29%) i å delta i studien, og de ble fordelt likt på de tre behandlingsgruppene: Medisinsk terapi alene (MT), bypass-kirurgi (CABG) og PCI. 58% hadde trekarsykdom, 42% tokarsykdom, og hos 92% var LAD involvert. Ved 5-års oppfølging hadde det primære endepunkt oppstått hos 21,2% av pasientene som gjennomgikk CABG, sammenlignet med 32,7% i PCI-gruppen og 36% i gruppen med MT alene (p=0,003). Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom gruppen for mortalitet. Det største forskjellen mellom gruppene var i antall gjentatte revaskulariseringsprosedyrer som forekom hos 3,9% av pasientene i CABG-gruppen mot 9,4% og 11,2% i henholdsvis MT og PCI-gruppen (p=0,02). Andel pasienter som gjennomgikk ikke-fatalt hjerteinfarkt var i de 3 gruppene med MT alene, PCI og CABG henholdsvis 15,3%, 11,2% og 8,3%; p<0,001. Ved sammenligning av forekomst av det primære endepunkt mellom PCI og MT alene, var relativ risiko 0,93; 95% konfidensintervall 0,67-1,30; ikke signifikant forskjell, mens det var en signifikant forskjell mellom CABG og MT alene; relativ risiko 0,53 (0,36-0,77). Forfatterne anfører i diskusjonen at deres funn i MASS II tyder sterkt på at en rutinestrategi med PCI for pasienter med stabil flerkarsykdom ikke er bedre enn CABG eller medisinsk behandling alene og kan være assosiert med lavere forekomst av hendelsesfritt videre forløp, hovedsakelig på grunn av større behov for gjentatt revaskularisering. De fleste pasienter med mild til moderat angina kan trygt behandles medikamentelt, mens PCI og CABG er formålstjenlig dersom symptomene ikke er adekvat kontrollert med medikasjon, eller når det er andre høy-risiko faktorer tilstede. Derfor bør klinikere være tilbakeholdne med råd om PCI eller CABG og reservere disse intervensjonene for pasienter med anginasymptomer som ikke er tilfredsstillende kontrollert av medisinsk behandling.
Det er gjennomført en rekke randomiserte studier som har sammenlignet forskjellige behandlingsstrategier ved kronisk koronarsykdom. De kan deles inn i de som har studert pasienter som trenger revaskularisering (8 studier og flere metaanalyser) og de som har vurdert medisinsk behandling alene som et fornuftig alternativ (3 studier). Til den siste kategori tilhører COURAGE (A 1). I utgangspunkt har det vært antatt at pasienter med symptomatisk koronarsykdom, spesielt de med flerkarsykdom, fortjener en ravaskulariseringsprosedyre, og det eneste spørsmålet er hvilken. Studien av Hueb et al (A 3) tar et bredere utgangspunkt idet tre behandlingsalternativer vurderes opp mot hverandre. Resultatene viser at etter 5 år har PCI hatt bedre symptomatisk effekt enn medisinsk behandling alene (andel uten angina 55% versus 77%). For alle andre endepunkter, inkludert død, hjerteinfarkt og senere revaskularisering, har PCI ikke gitt bedre resultater enn medisinsk behandling. Svært mange pasienter har imidlertid større forventninger til PCI enn at det vil redusere forbruket av nitroglycerin når de går litt raskere. De fleste pasienter regner med bedre prognose etter PCI og kan tenkes å fortrekke medisinsk behandling dersom de ikke utsetter seg for større dødsrisiko. Pasienter vil trolig ikke velge kirurgi som initial behandlingsstrategi dersom det ikke innebærer bedre prognose. Kirurgi ga bedre symptomlindring enn medisinsk behandling (55% uten angina etter 5 år versus 77%), og kirurgi var også assosiert med en ikke-signifikant fordel med hensyn til overlevelse (12,8% versus 16,2%) og for hjerteinfarkt (8,3% versus 15,3%). Det var også langt færre revaskulariseringprosedyrer etter kirurgi enn etter PCI og i den medisinske gruppen. Et viktig funn i studien var at det primære endepunkt (død, hjerteinfarkt og revaskularisering) ikke oppsto oftere i gruppen med medisinsk behandling alene enn etter PCI, mens kirurgi var bedre enn begge disse strategiene. Når Hueb et al i introduksjone i artikkelen (A 3) skriver at de valgte pasienter med symptomatisk flerkarsykdom som requiring revascularization, så mener lederskribenten at dette kan være et Feudian slip, og en at slik kortslutning er nokså vanlig. Argumentene for PCI går vanligvis slik: 1) Det er avansert koronarsykdom,
2) Revaskularisering er nødvendig for å bedre prognosen, 3) PCI
er i mindre grad invasiv (dvs. tryggere) og bør derfor velges. Studien
til Hueb et al viser: 1. Det er avansert koronarsykdom, 2) Revaskularisering
behøver ikke å være nødvendig for å bedre prognosen,
3) Dersom det er nødvendig, er bypasskirurgi den eneste behandlingen
som vil bedre prognosen. Forfatteren konkluderer med at optimale behandlingsresultater, uavhengig av
revaskularisering, krever optimal sekundærpreventiv terapi, og slik behandling
utvikler seg raskt på samme måte som tekniske nyvinninger for intervensjon.
Studier kan gi mye for å bedre vår forståelse av hvordan pasienter
skal behandles, men det er åpenbart at studier ikke er tilstrekkelig,
og forfatteren avslutter med almengyldige visdomsord: Redaktørens kommentarer til A 1-A 4:
To av studiene sammenlignet klinisk effektivitet og kostnadseffektivitet ved revaskularisering med stenting eller kirurgi av isolert affeksjon av ramus descendens anterior (LAD), mens den tredje undersøkte kostnadseffektiviteten ved flerkarsykdom ved de to revaskulariserings- metodene sammenlignet med medisinsk behandling. LAD forsyner mer myokard enn circumfleks og høyre koronararterie, og en sentral sykdom i LAD vil ha en dårligere prognose. Studier har vist at når iskemi er tilstede vil revaskularisering bedre overlevelse, og det selv hos pasienter uten symptomer. Det beste behandlingsalternativet er da et arterielt graft av a. mammaria interna. Slik behandling har tidligere krevet median sternotomi, og mange kardiologer har derfor foretrukket PCI med stent, med mindre det har vært kontraindisert. I de to studiene som sammenlignet disse behandlingsalternativene var det holdepunkter for at grafting med mammaria interna kunne utføres med et mindre inngrep via en liten thorakotomi uten bruk av hjerte-lungemaskin med like godt klinisk resultat som ved konvensjonell kirurgi og trolig mer kostnadseffektivt enn ved PCI med stent, ihvertfall på middels og lengre sikt. Sammenlignet med kirurgi resulterte stenting i nesten 3 ganger så hyppig tilbakefall angina og nesten 4 ganger så stort behov for gjentatt revaskularisering. Mens mortalitet ikke var forskjellig ved de to metodene, kunne bedring av overlevelse ved kirurgi ha vært underestimert fordi oppfølgingstiden var kort, 4 år, mens nytten kan manifestere seg langt senere. Dessuten var pasienter med alvorlige og komplekse stenoser som ikke var velegnet for PCI ekskludert fra studien, selv om det er klart at de ville hatt nytte av bypasskirurgi. Når det gjelder flerkarsykdom, foreligger det en rekke studier som sammenligner stenting med bypasskirurgi uten at det er påvist noen bedret overlevelse etter kirurgi. Materialene i disse studiene har imidlertid stort sett bestått av lav-risikopasienter og de har randomisert mindre enn 5% av potensient randomiserbare pasienter. Forfatteren mener at man istedet må se på studier fra real life, f.eks. New York Registry database som omfatter nesten 60 000 pasienter. Etter justering for komorbiditet, både kardial og ikke-kardial, var 3-års mortalitet etter stenting 15,6% sammenlignet med 10,7% for bypasskirurgi (p<0,01) og reintervensjon var 7 ganger så hyppig etter stenting (35% vs. 5%). Studien av kostnadseffektivitet viste at både medisinsk behandling og bypasskirurgi var kostnadseffektive i forhold til den terskelverdi National Health Service benytter for pris på kvalitetsjusterte leveår, £ 30 000, i motsetning til stenting hvor effekten var too small to justify its additional costs. Hvorfor er det bedre effekt av kirurgi enn av stenting? Først og fremst
skyldes det at bypass-graftene blir plassert midt på koronararterien,
og kirurgi beskytter derved mot skade i hele den proksimale sonen i artierien
både i forhold til stenose og eventuelle nye lesjoner i diffust skadet
endotel. Stenting behandler den aktuelle stenosen, men gir ingen beskyttelse
mot nye lesjoner. Dessuten gir stenting venligvis ikke så komplett revaskularisering
som kirurgi. Redaktørens kommentarer:
Etter perkutane koronare intervensjoner (PCI) finnes ofte positive markører for myokardskade. Biokjemisk bevis for prosedyrerelatert myokardskade korresponderer med mikroinfarkter som kan påvises med MRI med kontrast. I litteraturen er det uenighet om i hvilken grad slik skade har prognostisk betydning. I de fleste slike studier er CK-MB brukt som markør. Undersøkelse med troponiner er langt mer sensitiv, og forhøyet troponin har vært rapportert hos opptil 44% av pasientene som har gjennomgått PCI. I de felles retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) og American College of Cardiology (ACC) er forhøyet verdi som gir diagnosen myokardinfarkt definert som det som overstiger 99-persentilen i laboratoriets referansemateriale. I denne studien ble det undersøkt forekomsten av prosedyrerelatert myokardinfarkt
ved bruk av en rekke forskjellige definisjoner av infarktdiagnosen. Materialet
omfatet 220 forløpende pasienter (180 menn og 40 kvinner) med median
alder 58,5 år (39-84) som gjennomgikk planlagt elektiv PCI. 84% hadde
stabil angina pectoris. Stent ble brukt hos 76% av pasientene, og prosedyren
ble ansett som vellykket hos 95%. Det ble ikke brukt medikamentavgivende stenter.
Følgende alternative kriterier for diagnosen hjerteinfarkt ble studert: Avhengig av de ulike definisjonene av prosedyrerelatert myokardinfarkt ved PCI varierte forekomsten fra 0,9% (A, den tidligere definisjon fra WHO) til 26,4% i henhold til kriteriene fra ESC/ACC. De øvrige definisjonene som ble testet ga forekomst av infarkt et sted mellom disse ytterpunktene. Forfatterne konkluderer med at avhengig av de definisjoner av infarktdiagnose som brukes vil insidensen av prosedyrerelatert hjerteinfarkt ved PCI variere med en faktor på 30. Sammenligning av infarktrate mellom forskjellige institusjoner er derfor vanskelig. Det er også vanskelig å bruke infarktrate uten en klar definisjon ved intervensjonsstudier. For pasientene kan diagnosen hjerteinfarkt få både legale og psykologiske følger. Det er usikkert og kanskje tvilsomt om de minste påvisbare myokardskadene vil få noen kliniske konsekvenser. Forfatterne foreslår derfor at det av epidemiologiske og andre grunner lages en separat ICD-kode for slike prosedyrerelaterte infarkter. Redaktørens kommentarer:
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| © AstraZeneca AS |
| Tlf +47 21 00 64 00, Fax +47 21 00 64 01, Innspurten 15, NO-0633 OSLO, Postboks 6050 Etterstad, NO-0601 OSLO |