Hjertesvikt

• A 1: Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT).
• A 2: Use of biomarkers in the management of heart failure. Are we there yet? Editorial.
• A 3: Complications of inappropriate use of spironolactone in heart failure: when an old medicine spirals out of new guidelines.
• A 4: Spironolactone in chronic heart failure: all´s well that ends well. Editorial.
• A 5: The prognostic importance of anemia in patients with heart failure.

Nevrohormoner og prognose ved hjertesvikt

Val-HeFT var en randomisert placebokontrollert, dobbelt-blind, parallell-arm multisenter studie som evaluerte effekten av A II-blokkeren valsartan hos pasienter med moderat til alvorlig hjertesvikt. Den omfattet 4010 pasienter med stabil og symptomatisk hjertesvikt med venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon < 40% og venstre ventrikkel diameter i diastolen ≥ 2,9 cm/m2 BSA.

Blodprøver ble analysert med henblikk på BNP og NA før randomiseringen, og senere etter 4, 12 og 24 måneder. Resultatene av dette ble relatert til forekomst av total mortalitet og første sykdomshendelse (definert som død, plutselig død med resuscitasjon, hospitalisering for hjertesvikt eller intravenøs inotrop eller vasodilaterende behandling av minst 4 timers varighet).

Insidensen av total dødelighet og første sykdomshendelse var signifikant høyere for pasienter med BNP eller NA over mediannivå ved baseline, sammenlignet med dem med verdier under median. Når pasientene ved baseline ble inndelt i kvartiler avhengig av nivå for hhv. BNP og NA, fant man også signifikant kvartilavhengig økning av mortalitet og første sykdomshendelse, slik at den kvartil med høyest utgangsverdi hadde høyest risiko, mens den med lavest verdi hadde lavest risiko. Det var sterkere assosiasjon mellom BNP og prognose enn for NA og prognose.

Resultatene etter 4 måneder viste en direkte relasjon mellom prosentvis forandring i BNP og NA og prognose, slik at de med størst reduksjon av BNP eller NA hadde lavest mortalitet. Tilsvarende var det relasjon mellom økning av verdiene og dårligere prognose. Slik funn var også gjort etter 12 måneder.

Både BNP og NA økte progressivt gjennom studien hos pasientene som var randomisert til placebo. Hos pasientene som fikk valsartan ble det funnet en varig reduksjon av BNP og mindre økning av NA enn det som ble sett i placebogruppen. Forfatterne hevder at denne effekten av valsartan på BNP og NA kan ha bidratt til den observerte 13,2% reduksjon av morbiditet i Val-HeFT-studien. Assosiasjonen mellom BNP/NA endringer over tid og mortalitet/morbiditet var den samme i de to randomiserte grupper uavhengig av behandling.

Studien har således vist at BNP er en mer sensitiv prediktor for mortalitet og morbiditet enn NA ved hjertesvikt. Forfatterne mener også at nivå av BNP kan tjene som guide for alvorlighetsgrad av hjertesvikt og effekten av behandling. De mener også at disse observasjonelle data fra Val-HeFT ikke tillater konklusjoner om en mulig patofysiologisk link mellom hormonnivå og prognose.

Forfatterne konkluderer med at forandringer i BNP og NA over tid er assosiert med tilsvarende forandringer i senere mortalitet og morbiditet, og at det støtter rollen BNP og NA kan ha som surrogatmarkører ved hjertesvikt. Disse data understreker betydningen av at måling av nevrohormoner, særlig BNP, bør inkluderes i alle fremtidige kliniske studier av hjertesvikt.

Studien ovenfor (A1) ble i samme nr. av Circulation kommentert på lederplass:

A 2	Use of biomarkers in the management of heart failure. Are we there yet? Editorial. Bozkurt B, Mann DL. Circulation 2003;107:1231-3.

Forfatterne tar utgangspunkt i de resultater som fremkommer i artikkelen av Anand og medarbeidere ovenfor (A 1) og fremholder at et viktig spørsmål disse resultatene reiser er om klinikere bør bruke endringer av nivå av biomarkører, som plasma noradrenalin (NA) og/eller BNP, til å styre behandling av hjertesvikt. Med dette utgangspunkt drøfter forfatterne om det nå foreligger tilstrekkelig informasjon til at biomarkører kan brukes på denne måten.

En ideell biomarkør må ha høy sensitivitet og spesifisitet for hjertesvikt og må være i stand til å kunne bli reprodusert og standardisert i forskjellige kliniske laboratorier. Målingen av nivået må være lett å utføre og svaret må foreligge så raskt at resultatet kan brukes av klinikeren. Mer problematisk er den biologiske validitet av den biokjemiske markør. I den perfekte verden skulle nivå av en biomarkør for hjertesvikt presist kunne reflektere forandringer i pasientens kliniske status og forandringer i pasientens prognose. Det burde også være en patofysiologisk basis for å tro at forandringer i nivå av en biomarkør er forbundet med forandringer av pasientens kliniske status. Forfatterne er ved sin gjennomgang kommet til at det ikke finnes noen biomarkør for hjertesvikt som tilfredsstiller definisjonen for en ideell biomarkør.

Når det gjelder NA, er det studier som viser god relasjon mellom prognose og nivå av NA. På den annen siden er det også studier som viser det motsatte, nemlig økning av mortalitet assosiert med reduksjon av plasmanivå av NA. Disse forhold er langt bedre og konsistente for BNP. Det synes å foreligge konsistent relasjon mellom forandringer av BNP-nivåer og klinisk meningsfylte hendelser som død og/eller forandring i pasientenes symptomstatus. I tillegg er BNP enkelt å måle og svar kan foreligge raskt. Det er imidlertid problemer også med BNP. En studie, RESOLVD pilot study, har vist at behandling med beta-blokker initialt ga en økning av BNP, til tross for en trend i retning av redusert mortalitet i behandlingsarmen. Videre er det ikke klarlagt hva som er best å måle av den mer stabile proBNP eller den biologisk aktive BNP med kortere halveringstid. Det synes også å være noe usikkerhet om standardisering av analysemetodene. Forfatterne gir sin tilslutning til Anand og medarbeideres konklusjon: ”strategies to reduce neurohormonal levels for mortality and morbidity are at present premature and not justified.” Før disse biomarkørene kan taes i bruk for å styre hjertesviktbehandling, bør biomarkør-guidete strategier bli grundig validert i langvarige epidemiologiske studier og i kliniske studier, for å se om biomarkørene kan tilføre verdifulle bidrag i tillegg til de parametre som i dag brukes til å styre behandlingen av hjertesvikt. Slike studier er dels under planlegging og dels igangsatt.

Forfatterne starter sin lederartikkel med et sitat av Yogi Berra som det kan være nyttig å tenke over:
”What gets you into trouble is not what you don´t know, it´s what you know for sure, that just ain´t so”.

Redaktørens kommentarer til A 1 og A 2:
Hvilken plass måling av ANF, BNP og andre biomarkører for hjertesvikt bør ha i klinikken har lenge vært diskutert. BNP (eller proBNP) synes å være den beste av disse. I vanlig rutinearbeid med pasienter i sykehus, og særlig i spesialavdelinger, har målinger av disse markørene relativt begrenset betydning. I praksis, overfor pasienter som ikke har klart definert hjertesykdom, vil måling av BNP kunne gi grunnlag for, eller med stor sannsynlighet utelukke, diagnosen hjertesvikt. Artiklene ovenfor viser at det for tiden ikke er godt nok grunnlag for å bruke biomarkørene til å styre behandling av hjertesvikt.

Risikomomenter ved behandling av hjertesvikt med spironolactone (Aldactone®

Dette er en retrospektiv studie fra VA Medical Center, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, av et materiale på 104 pasienter som hadde fått startet behandling for hjertesvikt med spironolactone i tiden 1. august 1999 til 1. januar 2000. Journalene fra primærhelsetjenesten og sykehuset ble gjennomgått for de første 12 måneder etter behandlingsstart. Datoen 1. august 1999 er valgt fordi resultatene av RALES-studien ble frigitt for media 19. juli 1999. Den viste en mortalitetsreduksjon på 30% hos pasientene som fikk spironolactone sammelignet med placebo.

RALES omfattet 822 pasienter med hjertesvikt i funksjonsklasse (NYHA) 4 eller i 3 men tidligere i 4, og de fikk i tillegg til annen sviktbehandling 25-50 mg spironolactone (gjennomsnittsdose 26 mg) daglig. De skulle følges opp klinisk og med laboratorieprøver etter 4 uker og etter 3 og 6 måneder. Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (EF) skulle være <35%, serumkreatinin ≤ 2,5 mg/dl (190 mmol/l), og serumkalium ≤ 5 mmol/l. Kaliumtilskudd eller kaliumsparende diuretika skulle seponeres med mindre kaliumverdien var <3,5 mmol/l. Spironolactone skulle seponeres dersom kalium økte til over 5 mmol/l eller kreatinin oversteg 4 mg/dl (305 mmol/l). Pasientene skulle stå på adekvat behandling med ACE-hemmer og beta-blokker.

Hensikten med den aktuelle studien var å vurdere forskjellene på pasientene som var rekruttert til den kliniske studien (RALES) som ga grunnlaget for behandlingsopplegget og de som fikk behandlingen i klinisk praksis, og videre se på gjennomføringen av behandlingen, oppfølgingen og hvilke komplikasjoner som oppsto slik spironolactone ble brukt i klinisk praksis like etter at resultatene fra RALES var frigitt.

Mens alle pasientene i RALES var i funksjonsgruppe 3-4(NYHA), var 9% av de aktuelle pasientene i NYHA 1-2, bare 25,6% dokumentert i NYHA 3-4, mens hele 65,4% ikke var NYHA-klassifisert før behandlingen startet. Bare 54,8% hadde dokumentert EF <35%, noe som var et inklusjonskriterium i RALES. 79,8% av pasientene sto på ACE-hemmer, men dosene var 50-90% høyere enn i RALES. Gjennomsnittsdosen av spironolactone var 40,7 mg daglig, og derved mye høyere enn i RALES (26 mg). 40% fikk fortsatt kaliumsupplement til tross for at de ikke hadde hypokalemi og 31% hadde nyresvikt, mens det var eksklusjonsgrunn i RALES. Et stort antall pasienter hadde diabetes, 46%, mens andelen av slike pasienter ikke er angitt i RALES. Det var også mangler i oppfølgingen: bare 38% fikk tilfredsstillende laboratorieundersøkelser og 34% tilfredsstillende klinisk oppfølging.

25 (24%) av pasientene utviklet hyperkalemi hvorav 12 serumkalium ≥ 6 mmol/l. 31% fikk hyponatremi og 25% nyresvikt. 7% fikk hypotensjon og 3% måtte få behandling med pacemaker på grunn av ustabil bradyarytmi sekundært til hyperkalemi.
Behandlingen ble best gjennomført når den ble ledet av sykehusleger og dårligst i primærhelsetjenesten av leger og legers assistent.

Disse resultatene førte til gjennomgripende endring av pasientbehandlingen ved det aktuelle sykehuset. Forfatterne mener at det er bekymringsfullt at stor publisitet rundt resultatene av en studie uten at detaljene i studien kom tydelig frem, kan ha ført til en tidlig og overforenklet adopsjon av et sofistikert behandlingsopplegg. De konkluderer med at det er nødvendig med nye studier over lang tid for å se på effektivitet og sikkerhet ved behandling av hjertesvikt med spironolactone. Spesielt viktig er det med nøye oppfølging av høy-risiko pasienter som gjerne står på mange forskjellige medikamenter, og slike pasienter er ofte ikke representert i randomiserte kliniske studier.

Studien ovenfor (A 3) ble kommentert på lederplass:

Begrepet “evidence-based medicine” har 3 hovedforutsetninger: (1) det forutsetter at ny kunnskap blir gjort tilgjengelig for praktiserende leger på riktig tid og på riktig måte, (2) det forutsetter nødvendig kompetanse hos de praktiserende leger til å kunne tilegne seg den nye kunnskapen og applisere den på korrekt måte i sin egen praksis, og (3) det forutsetter at funn i de vitenskapelige studier også kan appliseres i ”virkelighetens verden”.

Etter publiseringen av RALES-studien er det klart at spironolactone i stor grad er tatt i bruk i behandling av hjertesvikt. Dessverre synes det ikke å være tatt tilstrekkelig hensyn til de forutsetninger som lå til grunn for inklusjon og oppfølging i RALES. I den aktuelle studien av Bozkurt og medarbeidere (A 3) oppsto det flere alvorlige tilfeller av nyresvikt og hyperkalemi. Spesielt var dette et problem hos diabetikere og hos pasienter som ikke fikk justert sin dose av ACE-hemmer når spironolactone ble lagt til. Eldre pasienter med diabetes utgjør et spesielt problem fordi de ofte har redusert nyrefunksjon, selv om serumkreatinin ikke behøver å være betydelig forhøyet. Disse funn avdekker også det stadig økende problem med polyfarmasi hos eldre pasienter med kompleks sykdomstilstand. Den hyppige bruk av non-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID) kan også være problematisk i forbindelse med behandling med spironolactone.

Det er vanskelig å oversette kliniske bevis til praksis i virkelighetens verden. Det vil være naivt bare å anklage de praktiserende leger som har generert disse medisinske feil. En studie har vist at medisinske feil oftere er forårsaket av systemsvikt heller enn individuell forsømmelse og inkompetanse. At spironolactone tidlig ble tatt i bruk etter at resultatene fra RALES forelå tyder på gode intensjoner hos disse praktiserende leger. Utfordringen er å unngå potensiell systemsvikt ved å oppfylle forutsetningene for praktisering av ”evidence-based medicine”. Det er først og fremst en utfordring for kliniske forskere og spesialister å bidra til at nye forskningsresultater blir applisert i klinisk medisin på en forsvarlig og trygg måte. Det kan ikke forventes at en travelt opptatt praktiserende lege finleser rapporter/artikler om studier med henblikk på pasientseleksjon og doseringskriterier innenfor alle fagområder.

Forfatterne konkluderer på følgende måte: ”As physicians, we should take great care in understanding the benefits and risks of every therapeutic maneuver that we perform. As researcher, we should acknowledge that the publication of our findings is only the end of the beginning, and the ultimate goal should only be our patients´ wellbeing. All´s well only if it ends well”.

Redaktørens kommentarer til A 3 og A 4:
Behandling av hjertesvikt er etterhvert blitt nokså komplisert. Både beta-blokker- og ACE-hemmerbehandling krever en langsom opptitrering av dosene under stadig kontroll. Pasientene har høy gjennomsnittsalder. De fleste har koronarsykdom og mange har diabetes type 2. Den medikamentelle behandlingen vil da for mange omfatte acetylsalicylsyre, statin, digitalis, ACE-hemmer, beta-blokker, et diuretikum, og for noen et eller to medikamenter for diabetes. I tillegg kommer eventuelt NSAID for artroseplager etc. Det er lett å forstå at det kan gå galt når spironolactone legges til. Disse to artiklene kan tjene som en advarsel mot ukritisk bruk av spironolactone. Det er fremfor alt viktig å legge merke til at den gode effekten av medikamentet i RALES var hos en gruppe pasienter i NYHA klasse 4, eller i klasse 3 men en tidligere periode i klasse 4, dvs. at dette var de dårligste av dårlige hjertesviktpasientene, og de skulle ikke ha vesentlig redusert nyrefunksjon. Tett oppfølging er helt nødvendig.

Betydningen av anemi hos eldre pasienter med hjertesvikt

Materialet i denne studien er samlet fra 18 akuttsykehus i Connecticut fra 1994 til 1995. Det var konsekutive pasienter over 65 år med kliniske og radiologiske tegn på hjertesvikt. Pasienter med alvorlig klaffefeil og de med hjertesvikt forårsaket av en akutt sykdom ble ekskludert sammen med de som døde under første sykehusopphold. Av de øvrige ble 97 ekskludert av forskjellige grunner, og det gjensto da for analyse 2281 pasienter.

Anemi ble definert som hematokrit ≤ 37%, mens hematokrit ≤ 27% ble betraktet som alvorlig anemi. Det primære endepunkt var 1-års mortalitet fra tidspunktet for sykehusinnleggelse. Sekundært endepunkt var reinnleggelse i sykehus uansett årsak.

Gjennomsnittsalderen for pasientene i studien var 79 år (±8 år), 58% var kvinner, 60% hadde hypertensjon, 37% diabetes, 37% gjennomgått hjerteinfarkt og 20% hadde eller hadde hatt nyresvikt. Median hematokrit var 38%. 1093 av de 2281 pasientene i studien (48%) var ifølge definisjonen anemiske med hematokrit ≤ 37%. Gjennomsnittlig 1-års mortalitet i hele materialet var i størrelsesorden 35%. Lavere hematokrit var assosiert med høyere mortalitet, p for trend =0,001. Hematokrit var en uavhengig prediktor for 1-års mortalitet, med en 2% høyere mortalitet per 1% lavere hematokrit, p=0,007. For pasienter med hematokrit ≤ 27% var hazard ratio (HR) for død 1,40, med konfidensintervall 1,02-1,92, p=0,04. Risikoøkningen i denne gruppen tilsvarte forskjellen i risiko hos de som hadde venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≤ 20% sammenlignet med de over 40%. De med lav hematokrit hadde også større risiko for reinnleggelser, p=0,0002. Samtidig alvorlig sykdom som kunne tenkes å påvirke både hematokrit og mortalitet, som alvorlig nyresvikt, leversykdom, malignitet, HIV-infeksjon var tilstede bare hos få pasienter og påvirket ikke assosiasjonen mellom anemi og mortalitet.

Denne studien viser at anemi er en uavhengig prediktor for mortalitet i en representativ gruppe av hospitaliserte eldre pasienter med hjertesvikt. Størrelsen av denne effekten er på høyde med andre aksepterte prediktorer for dårlig prognose, som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon. Denne studien gir ikke svar på om assosiasjonen mellom anemi og dårlig prognose ved hjertesvikt er kausal eller om anemi bare er en risikomarkør. Fysiologiske studier kan tyde på at anemi kan føre til redusert renal perfusjon og renin-angiotensin aktivering. Dette kan så øke aldosteronnivået, fremme salt- og vannretensjon, mens økning av angiotensin II har en rekke uheldige virkninger på hjertet. Det er holdepunkter for at økning av hematokrit kan bedre den kardiovaskulære tilstand hos anemiske pasienter. Om behandling av anemi vil redusere risikoen hos slike pasienter med hjertesvikt, og eventuelt til hvilket hematokritnivå en bør ta sikt på å oppnå, finnes der foreløpig ikke sikre data for.

Redaktørens kommentarer:
Resultatene av denne studien viser klart at anemi er en prediktor for dårlig prognose hos eldre pasienter med hjertesvikt. Det må derfor være all grunn til å forsøke å finne årsaken til anemien og korrigere terapeutisk når det finnes en grei årsak som for eksempel jernmangel. Det er mer usikkert om transfusjonsbehandling har noe for seg.

Aktuelt på AstraZeneca.no nå

12.04.10 Gratis e-læringskurs om Astma Lær mer om symptomer, bakgrunn og behandling av astma. Kurset gir en generell beskrivelse av lungene og forteller deretter om astma som sykdom og om hva som skjer ved astmaanfall samt hvilke tester legen kan benytte for å påvise astma. Kurset avsluttes med informasjon om hvordan du kan unngå astmautløsende faktorer og om hvilke alternativer som finnes for behandling av astma. Start kurset

28.05.10: Astma og allergi i ferietiden Som astmatiker eller allergiker er det mye man bør passe på. Dette gjelder også når man skal på ferie. Her er noen reisetips.

Aktuelle nyheter om AstraZeneca

28.05.2010 AstraZeneca flytter til nye lokaler på Helsfyr Mandag d. 31 mai vil AstraZeneca Norge være på plass i nye lokaler på Helsfyr. Besøksadressen er: Innspurten 15, 0663 Oslo. Ny post adresse er: Postboks 6050, Etterstad, 0601 OSLO 04.05.2009 AstraZeneca oppretter et nytt nordisk markedsføringsselskap - styrket kompetanse med fortsatt sterk lokal kundestøtte. AstraZeneca vil konsentrere sine markedsføringsressurser i Danmark, Finland, Norge og Sverige i ett nytt nordisk markedsføringsselskap. Det nye selskapet vil være basert i Södertälje i Sverige. Det nordiske markedsselskapet vil være ansvarlig for strategiske og administrative oppgaver, mens direkte kunderelasjoner forblir lokale. I alle nordiske land vil det være en sterk lokal kundeorganisasjon for å sikre at kundene får kontinuerlig service av høy kvalitet. Les mer.

Andre norske nettsteder fra AstraZeneca

AstraZeneca har flere nettsteder beregnet både på det generelle publikum og på spesielle faggrupper.